乳房(fáng)植入體作爲一種重要的(de)植入性整形醫療器械，其安全性和(hé)有效性直接影(yǐng)響著(zhe)受術者的(de)生活質量。乳房(fáng)植入體給受術者帶來(lái)整形受益的(de)同時(shí)，也(yě)帶來(lái)了(le)發生相關并發症的(de)風險，如可(kě)能造成植入體破裂、人(rén)體組織攣縮、感染、鈣化(huà)、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、傷口愈合遲緩、團塊形成、血腫、血清腫、疼痛、褶皺、不對(duì)稱、瘢痕形成、醫源性損傷、淋巴結病、結締組織病等。因此，相對(duì)于有效性來(lái)說，乳房(fáng)植入體的(de)安全性在審評中是更加關注的(de)。近幾年來(lái)，一種名爲“間變大(dà)細胞淋巴瘤”的(de)罕見惡性腫瘤與植入乳房(fáng)植入體之間的(de)聯系逐漸引起廣泛關注，本文将對(duì)我們所了(le)解到的(de)這(zhè)一罕見并發症的(de)背景信息和(hé)審評相關情況進行介紹。
一、乳房(fáng)植入體相關間變大(dà)細胞淋巴瘤
（一）概述
乳房(fáng)植入體相關間變大(dà)細胞淋巴瘤（Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma ，BIA-ALCL）是一種罕見的(de)免疫系統惡性腫瘤，目前被認爲是T細胞淋巴瘤，屬于非霍奇金淋巴瘤亞型的(de)一種。主要症狀爲植入體或纖維薄膜周圍的(de)遲發性血清腫引起乳房(fáng)腫脹，也(yě)有少部分(fēn)病例表現爲乳房(fáng)實體腫塊，兩者可(kě)同時(shí)出現，可(kě)伴随周圍淋巴結腫大(dà)。BIA-ALCL細胞表面分(fēn)子特點提示其爲激活的(de)細胞毒性T細胞，CD30+爲最普遍的(de)分(fēn)子标志物(wù)；表面ALK缺失，細胞核與ACK+、ACK-淋巴瘤細胞（同屬非霍奇金淋巴瘤）類似表現爲奇怪的(de)馬靴形狀。但與其他(tā)類型的(de)ALCL不同，BIA-ALCL侵襲性較低，很少侵犯乳房(fáng)以外的(de)組織。
圖1.MRI顯示，乳房(fáng)植入體周圍被液體包裹，伴随右側腋淋巴結腫大(dà)[1]。
（二）對(duì)BIA-ALCL的(de)認識過程
1997年Keech JA Jr首次報道在鹽水(shuǐ)填充乳房(fáng)植入體周圍發現T細胞淋巴瘤的(de)案例。
2011年，美(měi)國FDA宣布，女(nǚ)性植入矽膠植入體與ALCL發病可(kě)能存在潛在聯系。美(měi)國FDA根據1997年-2010年發表的(de)文獻、其他(tā)國家的(de)監管機構和(hé)生産廠家的(de)信息和(hé)數據進行評估，推測當時(shí)全球約有500-1000萬名女(nǚ)性接受過植入性隆胸手術，大(dà)約有60名置入乳房(fáng)植入體的(de)女(nǚ)性患有ALCL，因文獻報道可(kě)能存在病例重複，以及可(kě)能存在未确診患者，所以這(zhè)一數據并不準确。
爲了(le)監測矽膠乳房(fáng)植入體置入後的(de)各種反應，明(míng)确危險因素，2014年美(měi)國FDA聯合美(měi)國整形外科協會（ASPS）、 整形外科醫生基金會（the Plastic Surgeons Foundation ,PSF）、制造商和(hé)患者群體建立了(le)全國乳房(fáng)植入物(wù)注冊處（the National Breast Implant Registry，(NBIR）以及患者資料登記處（PROFILE Registry，用(yòng)以收集潛在BIA-ALCL病例）。FDA針對(duì)MemoryGel® 矽膠植入體開展了(le)長(cháng)達十年的(de)大(dà)型上市後隊列研究（Large PAS），納入41900位接受MemoryGel®的(de)患者和(hé)1000位鹽水(shuǐ)假體患者。但因随訪困難，且PAS隊列研究對(duì)于評價罕見不良事件并無額外幫助。該研究最終被提前終止。[2]
2016年，WHO認定BIA-ALCL爲一種與乳房(fáng)假體置入相關的(de)T細胞淋巴瘤。同年，美(měi)國國家綜合癌症網絡（the National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）建立了(le)對(duì)于BIA-ALCL診治的(de)共識，将BIA-ALCL作爲非霍奇金淋巴瘤進行診治：通(tōng)過超聲、核磁、細胞組織化(huà)學、滲出物(wù)CD30 IHC流式細胞學檢查等手段，确診BIA-ALCL，并向PROFILE registry（www.thepsf.org/PROFILE）彙報确診病例。治療方面，對(duì)于早期局部發病的(de)患者，每半年行超聲或CT觀察病情，或行植入物(wù)取出、纖維包膜全切術，根據情況進行乳房(fáng)重建。對(duì)于進展期患者，除外科切除外，可(kě)能還(hái)需合并輔助化(huà)療、靶向治療，病變無法完全切除的(de)考慮視頻(pín)治療。[3]這(zhè)一觀點也(yě)獲得(de)了(le)美(měi)國整形外科協會（ASPS）和(hé)美(měi)國美(měi)容整形外科學會（ASAPS）認可(kě)。
2017年3月(yuè)，美(měi)國FDA在官網發布聲明(míng)，确定乳房(fáng)植入體與BIA-ALCL的(de)相關性。
（三）現有數據
FDA、WHO以及多(duō)國監管機構的(de)相關舉措引起社會對(duì)BIA-ALCL的(de)廣泛關注，随著(zhe)對(duì)BIA-ALCL認識的(de)積累，每年報道文獻數和(hé)發病率呈上升趨勢。但由于病例數有限、可(kě)能存在重複報道，對(duì)文獻的(de)系統性分(fēn)析并未能很好地對(duì)相關危險因素做(zuò)出分(fēn)析。[4]
圖2. PubMed檢索到2009年以來(lái)與BIA-ALCL相關的(de)文獻數目，檢索策略breast AND (implant* OR prosthesis OR prosthes* OR endoprosthes*) AND lymphoma*year,count。
至2017年9月(yuè)30日，FDA共收到414例BIA-ALCL MDR報道（亞裔患者數極少，非裔患者暫無報道），其中9例死亡，有文獻估計發病率在1/3,000,000至1/5,000,000之間。[5]該病發病時(shí)間爲術後4個(gè)月(yuè)至44年不等，平均發病時(shí)間位植入體置入術後7-8年。414例報道中，其中272例包含假體表面信息：242例爲毛面，30例爲光(guāng)面。412例包含内容物(wù)信息：234例爲矽凝膠假體，179例爲鹽水(shuǐ)假體。不同使用(yòng)目的(de)（隆乳和(hé)重建）的(de)患者之間發病率無明(míng)顯差異。現有病例提示BIA-ALCL很少侵犯乳房(fáng)以外的(de)組織，實體病變比血清腫病變侵襲性更強，但總體預後較好。
我國目前尚無BIA-ALCL的(de)病例報道。
（四）發病機理(lǐ)
目前，BIA-ALCL的(de)發病機制尚不明(míng)确。人(rén)口學數據提示可(kě)能存在易感人(rén)群。大(dà)多(duō)數數據提示毛面假體的(de)BIA-ALCL的(de)發生率大(dà)大(dà)高(gāo)于光(guāng)面假體，目前最受認同的(de)理(lǐ)論是刺激性因子導緻慢(màn)性炎症，引發T細胞增生異常，對(duì)于毛面假體引發局部慢(màn)性炎症、刺激免疫細胞變異、增生的(de)原因，目前有以下(xià)幾種推測：
1.毛面假體與周圍組織摩擦更大(dà)，引發周圍組織炎症；
2.毛面假體周圍更容易發現帶菌性慢(màn)性炎症，細菌生物(wù)膜可(kě)能與該病存在聯系；
3.毛面脫落小顆粒矽膠，引發周圍組織炎症反應，矽膠和(hé)細菌同時(shí)存在時(shí)，矽凝膠協同細菌提呈抗原，進一步誘發免疫細胞異常增殖。
由于病因和(hé)易感因素并不明(míng)确，所以尚沒有公認的(de)預防措施。
二、目前各界采取的(de)應對(duì)措施：
美(měi)國FDA對(duì)于BIA-ALCL采取了(le)一系列措施：要求在産品包裝上增加BIA-ALCL風險的(de)文字性提示；同時(shí)通(tōng)過MDR、文獻報道、PROFILE Registry、真實世界等多(duō)種途徑繼續收集數據，從而進一步評價BIA-ALCL。對(duì)于患者，FDA建議(yì)患者術前應了(le)解關于乳房(fáng)植入體的(de)基本知識、可(kě)能的(de)風險，并提出了(le)5個(gè)小貼士[6]：
1.乳房(fáng)假體并非可(kě)以使用(yòng)終身，隻有少數患者能保持初次放置的(de)假體20-30年。
2.閱讀産品标簽，了(le)解SSED（Summary of Safety and Effectiveness Data——包含适用(yòng)範圍、風險、警告、注意事項、相關研究，以及嚴重并發症的(de)發病時(shí)間。
3.與外科醫師溝通(tōng)。
4.了(le)解長(cháng)期風險，如BIA-ALCL、結締組織疾病風險。
5.了(le)解監視随訪的(de)重要性。
中華醫學會整形外科學分(fēn)會、中國整形美(měi)容協會、中國整形醫師協會的(de)相關專家于2017年5月(yuè)7日在上海聯合召開專題會議(yì)，達成對(duì)BIA-ALCL的(de)共識：對(duì)于已置入植入體的(de)患者目前不建議(yì)進行廣泛篩查或取出植入體，應正常按期體檢。雖然BIA-ALCL較爲罕見，對(duì)于拟放置植入體的(de)患者，術前應告知BIA-ALCL的(de)風險，對(duì)于有可(kě)疑症狀的(de)患者，應引起高(gāo)度重視，行影(yǐng)像學檢查、引流積液并進行免疫組化(huà)檢查，診斷應由血液科、病理(lǐ)科醫生在内的(de)多(duō)學科共同作出，對(duì)于再次手術的(de)患者，應對(duì)植入體包膜和(hé)植入體周圍腫塊做(zuò)病理(lǐ)學檢查。[7]
三、産品注冊申報時(shí)建議(yì)關注的(de)内容
現在我國境内批準上市的(de)乳房(fáng)植入體産品均爲以矽橡膠材料爲外殼、矽凝膠材料爲填充物(wù)的(de)植入體，包含了(le)毛面及光(guāng)面的(de)産品。目前在該類産品注冊及延續注冊申報資料中，尚未見到關于BIA-ALCL相關不良反應的(de)報道。雖然該疾病發病率低，我國尚未有相關病例報道，但仍引起審評的(de)重視。因此，在乳房(fáng)植入體産品注冊申報時(shí)，建議(yì)申請人(rén)關注以下(xià)幾個(gè)方面的(de)内容：
1.建議(yì)申請人(rén)提供關于BIA-ALCL的(de)風險分(fēn)析和(hé)防範措施相關資料；
2.建議(yì)申請人(rén)在說明(míng)書(shū)中增加BIA-ALCL的(de)相關警示信息，依據所提供的(de)研究資料結果按照(zhào)YY 0647的(de)要求明(míng)确乳房(fáng)植入體預期壽命的(de)信息；
3.鑒于目前的(de)臨床數據顯示使用(yòng)毛面植入體BIA-ALCL發病率更高(gāo)，因此建議(yì)考慮植入體表面特性對(duì)于産品安全性評價的(de)影(yǐng)響，包括：
（1）在生物(wù)相容性評價中，建議(yì)申請人(rén)将植入體表面特性作爲重要的(de)考慮因素對(duì)所選取樣品的(de)代表性進行充分(fēn)論證，尤其是植入、免疫毒性、生殖毒性、慢(màn)性毒性、緻癌等項目。鑒于BIA-ALCL發病機理(lǐ)尚不明(míng)确，雖然不一定對(duì)不同表面的(de)産品分(fēn)别試驗，但建議(yì)申請人(rén)按照(zhào)GB/T 16886原則分(fēn)别予以評價；
（2）在臨床評價中，建議(yì)對(duì)不同表面特性的(de)植入體分(fēn)别進行；
4.建議(yì)申請人(rén)關注BIA-ALCL相關不良事件和(hé)投訴信息；
5.建議(yì)申請人(rén)在産品上市後仍持續加強遠(yuǎn)期的(de)臨床随訪，收集BIA-ALCL數據，并随時(shí)進行風險-受益評價。
參考文獻：
[1].Berlin E, Singh K, Mills C, et al. Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma: Case Report and Review of the Literature.[J]. Case Reports in Hematology, 2018, 2018(11):2414278.
[2].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma_pas.cfm?c_id=72&t_id=90325
[3].Clemens M W, Horwitz S M. NCCN Consensus Guidelines for the Diagnosis and Management of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma.[J]. Aesthetic Surgery Journal, 2017, 37(3):285.
[4].Ramos-Gallardo G, Cuenca-Pardo J, RodrãGuez-Olivares E, et al. Breast Implant and Anaplastic Large Cell Lymphoma Meta-Analysis[J]. Journal of Investigative Surgery, 2016, 30(1):56-65.
[5].Kaartinen I, Sunela K, Alanko J, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma - From diagnosis to treatment.[J]. European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology & the British Association of Surgical Oncology, 2017, 43(8):1385.
[6].https://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm338144.htm.
[7].栾傑, 羅盛康, 孫家明(míng),等. 2017BIA-ALCL中國專家共識[J]. 中華整形外科雜(zá)志, 2017, 33(4).
審評三部 黃(huáng)長(cháng)瑾 趙鵬 供稿