骨填充材料研究進展簡介
随著(zhe)社會經濟發展以及車輛的(de)迅猛增長(cháng)，創傷、感染、腫瘤及先天性疾病等原因造成的(de)骨缺損尤其是大(dà)段骨缺損，使人(rén)們對(duì)骨修複體的(de)需求量快(kuài)速增長(cháng)。口腔種植的(de)大(dà)面積推廣也(yě)使得(de)牙槽骨重建研究逐漸成爲熱(rè)點。目前，自體骨移植作爲骨缺損修複的(de)金标準，至今仍是臨床最常用(yòng)及最有效的(de)骨修複方法。由于其來(lái)源及二次手術等問題，限制了(le)大(dà)規模應用(yòng)，臨床醫生及研究人(rén)員(yuán)相繼開發了(le)大(dà)段骨填充及骨組織工程治療方法。鑒于骨組織工程療法中涉及免疫排斥、細胞來(lái)源、倫理(lǐ)及立法等方面的(de)局限，本文僅針對(duì)已上市不含活體細胞的(de)單純性骨填充材料進行介紹。
骨填充材料作爲永久植入可(kě)降解醫療器械，應當滿足以下(xià)特征：①良好的(de)生物(wù)相容性；②适當的(de)生物(wù)降解性；③具有一定的(de)骨誘導或引導組織再生的(de)能力；④具有一定的(de)生物(wù)力學強度與可(kě)塑形性；⑤無毒性與無免疫原性；⑥具有合适的(de)孔徑，利于骨細胞黏附生長(cháng)。
骨填充材料目前國内外研究較多(duō)，從材料角度，其産品主要分(fēn)爲四類：①天然生物(wù)衍生材料，如脫細胞脫鈣骨基質（同種異體骨、異種骨）、殼聚糖、藻酸鹽等；②人(rén)工合成無機材料，如羟基磷灰石、磷酸三鈣、生物(wù)活性玻璃；③人(rén)工合成有機材料，如聚乳酸及其共聚物(wù)；④人(rén)工合成複合材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣等有機 - 無機複合物(wù)等。
一、天然生物(wù)衍生材料
（一）脫細胞脫鈣骨基質
（Demineralized bone matrix,DBM）
脫細胞脫鈣骨基質是骨的(de)提取物(wù)，以膠原爲主要成分(fēn)，并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)爲主的(de)骨誘導生長(cháng)因子，具有與骨組織更加接近的(de)立體空間結構、良好的(de)生物(wù)相容性與降解性等特點，在骨缺損修複中單獨或複合生長(cháng)因子應用(yòng)已相當廣泛，目前産品原材料來(lái)源主要分(fēn)爲同種異體骨、異種骨。但脫鈣骨基質不能提供結構支撐，主要用(yòng)于非負重的(de)環境，而且同種異體骨來(lái)源的(de)産品存在一定傳播感染的(de)風險，與宿主骨組織的(de)整合速度較慢(màn)，其來(lái)源也(yě)有限（來(lái)源于屍體），無法滿足大(dà)規模臨床應用(yòng)的(de)需求。異種骨來(lái)源産品和(hé)同種異體骨來(lái)源産品具有相同的(de)缺點，并且其結構、功能與人(rén)體組織不匹配，具有一定的(de)免疫源性[1]。
（二）其他(tā)生物(wù)衍生材料
殼聚糖( Chitosan, CS )：唯一具有正電荷的(de)天然高(gāo)分(fēn)子材料，具有良好的(de)組織相容性、生物(wù)降解性、可(kě)塑性與黏附性，但其降解快(kuài)、機械性能差而不利于作爲單一材料應用(yòng)，多(duō)用(yòng)于聯合其他(tā)材料制備骨填充材料，具有廣闊的(de)應用(yòng)前景[2]；
水(shuǐ)凝膠( Hydrogel )：其最顯著的(de)特點就是可(kě)注射性、侵入性小，從而也(yě)減低了(le)手術風險，如纖維蛋白膠、藻酸鹽凝膠，透明(míng)質酸鈉等，其常與無機材料配合使用(yòng)，機械性能差；
膠原蛋白（Collagen）: 是脫細胞骨基質的(de)主要成分(fēn)、具有極佳的(de)生物(wù)相容性和(hé)生物(wù)活性，來(lái)源可(kě)分(fēn)爲動物(wù)源、植物(wù)源等。交聯并冷(lěng)凍幹燥後具有一定強度，複水(shuǐ)後具有一定的(de)機械性能、利于細胞黏附。
二、人(rén)工合成無機材料
（一）羟基磷灰石
(Hydroxyapatite, HA)
其主要有三種來(lái)源：人(rén)工化(huà)學合成、動物(wù)骨燒結和(hé)珊瑚熱(rè)液轉化(huà)而成。HA 的(de)分(fēn)子結構、鈣磷比與正常骨的(de)無機成分(fēn)非常近似，與骨的(de)結合性好，具有良好的(de)骨傳導作用(yòng)和(hé)生物(wù)相容性，因經過熱(rè)處理(lǐ)具有一定的(de)生物(wù)力學強度，在植入骨缺損區(qū)有較好的(de)修複承載效果。其存在的(de)最大(dà)不足是降解性較差、塑形困難，降低了(le)在臨床的(de)應用(yòng)性與可(kě)操作性。
（二）磷酸三鈣
(Tricalcium phosphate,TCP)
TCP 是生物(wù)可(kě)降解材料，較 HA有更好的(de)溶解性，植入體内後可(kě)被吸收并形成富含磷酸鈣的(de)微環境，成分(fēn)與人(rén)骨相似，并且可(kě)與宿主骨發生化(huà)學性結合，具有較好的(de)生物(wù)相容性。TCP 分(fēn)爲高(gāo)溫型的(de) α 相和(hé)低溫型的(de) β 相兩種，有研究結果表明(míng)，β-TCP 在體内吸收與新骨形成同時(shí)發生，不影(yǐng)響骨基質的(de)形成，且生物(wù)降解性在 TCP 中最強，β-TCP 的(de)化(huà)學性質近似于 HA，但它的(de)理(lǐ)化(huà)及生物(wù)學特性均優于 HA。尤其在牙槽骨重建中，植入 β-TCP 後，來(lái)自植骨床鄰近宿主的(de)骨組織和(hé)植入材料的(de)鈣磷離子維持其表面鈣磷的(de)固－液平衡，這(zhè)些鈣磷離子最終形成鈣磷固體沉積在材料表面，形成與骨的(de)直接結合 [3]。
（三）生物(wù)活性玻璃
(Bioactive-glass)
生物(wù)活性玻璃是一種具有較好生物(wù)活性的(de)矽酸鹽材料，具有較高(gāo)的(de)比表面積、生物(wù)活性和(hé)降解性，然而脆性大(dà)、機械穩定性差限制了(le)其應用(yòng)于大(dà)塊骨缺損的(de)修複。
三、人(rén)工合成有機材料
聚乳酸及其共聚物(wù)等有機複合材料也(yě)是目前應用(yòng)較廣的(de)材料，它們可(kě)誘導促進成骨細胞的(de)黏附、增殖和(hé)分(fēn)化(huà)，但其産生的(de)酸性降解産物(wù)積聚可(kě)能對(duì)細胞有一定的(de)毒副作用(yòng)，因此該類産品在臨床應用(yòng)中極少出現。
四、人(rén)工合成複合材料
鑒于天然材料具有優異的(de)生物(wù)相容性及生物(wù)活性，而人(rén)工無機材料具有較好的(de)力學強度和(hé)比表面積，研究人(rén)員(yuán)開發了(le)兼具兩者優點的(de)複合骨填充材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣複合材料、血小闆濃縮物(wù) - 動物(wù)源骨粉複合材料、HA 和(hé) β-TCP 複合材料等。
（一）膠原蛋白 - 磷酸三鈣複合材料
IntegraMozaik 及骼金是此類較有代表性的(de)産品，它包括膠原基質和(hé)礦物(wù)質，所有這(zhè)些對(duì)于骨愈合至關重要，有助于幫助在植入點形成再生骨，新的(de)骨基質中的(de)表面引發新枝形成，直接沉積在宿主骨上，随後，不斷再吸收促進新骨形成。
（二）血小闆濃縮物(wù) - 動物(wù)源骨粉複合材料
PRF+Bio-oss 是此類複合材料極具代表性的(de)搭配，PRF （Platelet-rich fibrin）是繼富血小闆血漿的(de)第二代血小闆濃縮物(wù)，它制備簡單，無免疫排斥反應。PRF 可(kě)單獨使用(yòng)，但有吸收速度快(kuài)、彈性模量低等缺點，而 Bio-oss 具有較好的(de)生物(wù)相容性和(hé)骨傳導性，但因缺乏成骨細胞和(hé)骨生成因子等活性成分(fēn)，具有吸收緩慢(màn)、骨誘導性差等不足。将二者複合可(kě)起到互補作用(yòng)，PRF 由纖維蛋白構成的(de)疏松多(duō)孔三維網狀結構，可(kě)使血小闆和(hé)生長(cháng)因子以化(huà)學鍵結合，促進協同作用(yòng)，其更含有與組織修複相關的(de)大(dà)量的(de)生長(cháng)因子促使細胞聚集，可(kě)促進成骨細胞分(fēn)化(huà)與增殖，抑制破骨細胞的(de)形成與吸收、促進骨基質蛋白的(de)分(fēn)泌，從而促進骨再生或組織愈合，有較好的(de)骨誘導作用(yòng)。将PRF 與 Bio-oss 兩者複合應用(yòng)可(kě)提高(gāo)成骨速度，既可(kě)降低吸收速度，延長(cháng)作用(yòng)時(shí)間，又具有良好的(de)骨傳導性和(hé)骨誘導性，可(kě)有效促進骨組織的(de)新生與重建，具有更好地修複骨缺損的(de)能力[4,5]。
（三）BCP
（biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate）
BCP 是以 HA 和(hé) β-TCP 複合構建而成的(de)雙相陶瓷，可(kě)通(tōng)過控制 HA/β-TCP 的(de)比例來(lái)控制降解速度、穩定性及生物(wù)活性，使它的(de)成骨能力達到最佳 BCP，既保留了(le) HA 較好的(de)生物(wù)相容性、骨傳導性、孔隙率高(gāo)及孔隙相互交通(tōng)的(de)特點，又因 TCP 的(de)存在提高(gāo)了(le)降解速率。
綜上所述，從單一材料到複合材料，骨缺損的(de)修複材料始終向理(lǐ)想化(huà)的(de)具有骨生成性、骨誘導性、骨傳導性、生物(wù)相容性及适當降解速率等方向快(kuài)速發展，複合材料的(de)應用(yòng)給骨替代材料開辟了(le)更爲廣闊的(de)前景。
參考文獻：
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 劉德裕 . 在即刻種植負重種植體周圍骨缺損修複中應用(yòng)的(de)實驗研究 [D]. 長(cháng)沙：中南(nán)大(dà)學，2012.
[5]李誠，孫永春，陳富林(lín)．臨床聯合應用(yòng)Bio-oss和(hé) Bio-guide 生物(wù)膜治療牙周骨缺損的(de)療效觀察．牙體牙髓牙 周病學雜(zá)志，2011,21:346-348.
審評四部 程玮璐 劉斌 供稿
骨填充材料作爲永久植入可(kě)降解醫療器械，應當滿足以下(xià)特征：①良好的(de)生物(wù)相容性；②适當的(de)生物(wù)降解性；③具有一定的(de)骨誘導或引導組織再生的(de)能力；④具有一定的(de)生物(wù)力學強度與可(kě)塑形性；⑤無毒性與無免疫原性；⑥具有合适的(de)孔徑，利于骨細胞黏附生長(cháng)。
骨填充材料目前國内外研究較多(duō)，從材料角度，其産品主要分(fēn)爲四類：①天然生物(wù)衍生材料，如脫細胞脫鈣骨基質（同種異體骨、異種骨）、殼聚糖、藻酸鹽等；②人(rén)工合成無機材料，如羟基磷灰石、磷酸三鈣、生物(wù)活性玻璃；③人(rén)工合成有機材料，如聚乳酸及其共聚物(wù)；④人(rén)工合成複合材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣等有機 - 無機複合物(wù)等。
一、天然生物(wù)衍生材料
（一）脫細胞脫鈣骨基質
（Demineralized bone matrix,DBM）
脫細胞脫鈣骨基質是骨的(de)提取物(wù)，以膠原爲主要成分(fēn)，并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)爲主的(de)骨誘導生長(cháng)因子，具有與骨組織更加接近的(de)立體空間結構、良好的(de)生物(wù)相容性與降解性等特點，在骨缺損修複中單獨或複合生長(cháng)因子應用(yòng)已相當廣泛，目前産品原材料來(lái)源主要分(fēn)爲同種異體骨、異種骨。但脫鈣骨基質不能提供結構支撐，主要用(yòng)于非負重的(de)環境，而且同種異體骨來(lái)源的(de)産品存在一定傳播感染的(de)風險，與宿主骨組織的(de)整合速度較慢(màn)，其來(lái)源也(yě)有限（來(lái)源于屍體），無法滿足大(dà)規模臨床應用(yòng)的(de)需求。異種骨來(lái)源産品和(hé)同種異體骨來(lái)源産品具有相同的(de)缺點，并且其結構、功能與人(rén)體組織不匹配，具有一定的(de)免疫源性[1]。
（二）其他(tā)生物(wù)衍生材料
殼聚糖( Chitosan, CS )：唯一具有正電荷的(de)天然高(gāo)分(fēn)子材料，具有良好的(de)組織相容性、生物(wù)降解性、可(kě)塑性與黏附性，但其降解快(kuài)、機械性能差而不利于作爲單一材料應用(yòng)，多(duō)用(yòng)于聯合其他(tā)材料制備骨填充材料，具有廣闊的(de)應用(yòng)前景[2]；
水(shuǐ)凝膠( Hydrogel )：其最顯著的(de)特點就是可(kě)注射性、侵入性小，從而也(yě)減低了(le)手術風險，如纖維蛋白膠、藻酸鹽凝膠，透明(míng)質酸鈉等，其常與無機材料配合使用(yòng)，機械性能差；
膠原蛋白（Collagen）: 是脫細胞骨基質的(de)主要成分(fēn)、具有極佳的(de)生物(wù)相容性和(hé)生物(wù)活性，來(lái)源可(kě)分(fēn)爲動物(wù)源、植物(wù)源等。交聯并冷(lěng)凍幹燥後具有一定強度，複水(shuǐ)後具有一定的(de)機械性能、利于細胞黏附。
二、人(rén)工合成無機材料
（一）羟基磷灰石
(Hydroxyapatite, HA)
其主要有三種來(lái)源：人(rén)工化(huà)學合成、動物(wù)骨燒結和(hé)珊瑚熱(rè)液轉化(huà)而成。HA 的(de)分(fēn)子結構、鈣磷比與正常骨的(de)無機成分(fēn)非常近似，與骨的(de)結合性好，具有良好的(de)骨傳導作用(yòng)和(hé)生物(wù)相容性，因經過熱(rè)處理(lǐ)具有一定的(de)生物(wù)力學強度，在植入骨缺損區(qū)有較好的(de)修複承載效果。其存在的(de)最大(dà)不足是降解性較差、塑形困難，降低了(le)在臨床的(de)應用(yòng)性與可(kě)操作性。
（二）磷酸三鈣
(Tricalcium phosphate,TCP)
TCP 是生物(wù)可(kě)降解材料，較 HA有更好的(de)溶解性，植入體内後可(kě)被吸收并形成富含磷酸鈣的(de)微環境，成分(fēn)與人(rén)骨相似，并且可(kě)與宿主骨發生化(huà)學性結合，具有較好的(de)生物(wù)相容性。TCP 分(fēn)爲高(gāo)溫型的(de) α 相和(hé)低溫型的(de) β 相兩種，有研究結果表明(míng)，β-TCP 在體内吸收與新骨形成同時(shí)發生，不影(yǐng)響骨基質的(de)形成，且生物(wù)降解性在 TCP 中最強，β-TCP 的(de)化(huà)學性質近似于 HA，但它的(de)理(lǐ)化(huà)及生物(wù)學特性均優于 HA。尤其在牙槽骨重建中，植入 β-TCP 後，來(lái)自植骨床鄰近宿主的(de)骨組織和(hé)植入材料的(de)鈣磷離子維持其表面鈣磷的(de)固－液平衡，這(zhè)些鈣磷離子最終形成鈣磷固體沉積在材料表面，形成與骨的(de)直接結合 [3]。
（三）生物(wù)活性玻璃
(Bioactive-glass)
生物(wù)活性玻璃是一種具有較好生物(wù)活性的(de)矽酸鹽材料，具有較高(gāo)的(de)比表面積、生物(wù)活性和(hé)降解性，然而脆性大(dà)、機械穩定性差限制了(le)其應用(yòng)于大(dà)塊骨缺損的(de)修複。
三、人(rén)工合成有機材料
聚乳酸及其共聚物(wù)等有機複合材料也(yě)是目前應用(yòng)較廣的(de)材料，它們可(kě)誘導促進成骨細胞的(de)黏附、增殖和(hé)分(fēn)化(huà)，但其産生的(de)酸性降解産物(wù)積聚可(kě)能對(duì)細胞有一定的(de)毒副作用(yòng)，因此該類産品在臨床應用(yòng)中極少出現。
四、人(rén)工合成複合材料
鑒于天然材料具有優異的(de)生物(wù)相容性及生物(wù)活性，而人(rén)工無機材料具有較好的(de)力學強度和(hé)比表面積，研究人(rén)員(yuán)開發了(le)兼具兩者優點的(de)複合骨填充材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣複合材料、血小闆濃縮物(wù) - 動物(wù)源骨粉複合材料、HA 和(hé) β-TCP 複合材料等。
（一）膠原蛋白 - 磷酸三鈣複合材料
IntegraMozaik 及骼金是此類較有代表性的(de)産品，它包括膠原基質和(hé)礦物(wù)質，所有這(zhè)些對(duì)于骨愈合至關重要，有助于幫助在植入點形成再生骨，新的(de)骨基質中的(de)表面引發新枝形成，直接沉積在宿主骨上，随後，不斷再吸收促進新骨形成。
（二）血小闆濃縮物(wù) - 動物(wù)源骨粉複合材料
PRF+Bio-oss 是此類複合材料極具代表性的(de)搭配，PRF （Platelet-rich fibrin）是繼富血小闆血漿的(de)第二代血小闆濃縮物(wù)，它制備簡單，無免疫排斥反應。PRF 可(kě)單獨使用(yòng)，但有吸收速度快(kuài)、彈性模量低等缺點，而 Bio-oss 具有較好的(de)生物(wù)相容性和(hé)骨傳導性，但因缺乏成骨細胞和(hé)骨生成因子等活性成分(fēn)，具有吸收緩慢(màn)、骨誘導性差等不足。将二者複合可(kě)起到互補作用(yòng)，PRF 由纖維蛋白構成的(de)疏松多(duō)孔三維網狀結構，可(kě)使血小闆和(hé)生長(cháng)因子以化(huà)學鍵結合，促進協同作用(yòng)，其更含有與組織修複相關的(de)大(dà)量的(de)生長(cháng)因子促使細胞聚集，可(kě)促進成骨細胞分(fēn)化(huà)與增殖，抑制破骨細胞的(de)形成與吸收、促進骨基質蛋白的(de)分(fēn)泌，從而促進骨再生或組織愈合，有較好的(de)骨誘導作用(yòng)。将PRF 與 Bio-oss 兩者複合應用(yòng)可(kě)提高(gāo)成骨速度，既可(kě)降低吸收速度，延長(cháng)作用(yòng)時(shí)間，又具有良好的(de)骨傳導性和(hé)骨誘導性，可(kě)有效促進骨組織的(de)新生與重建，具有更好地修複骨缺損的(de)能力[4,5]。
（三）BCP
（biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate）
BCP 是以 HA 和(hé) β-TCP 複合構建而成的(de)雙相陶瓷，可(kě)通(tōng)過控制 HA/β-TCP 的(de)比例來(lái)控制降解速度、穩定性及生物(wù)活性，使它的(de)成骨能力達到最佳 BCP，既保留了(le) HA 較好的(de)生物(wù)相容性、骨傳導性、孔隙率高(gāo)及孔隙相互交通(tōng)的(de)特點，又因 TCP 的(de)存在提高(gāo)了(le)降解速率。
綜上所述，從單一材料到複合材料，骨缺損的(de)修複材料始終向理(lǐ)想化(huà)的(de)具有骨生成性、骨誘導性、骨傳導性、生物(wù)相容性及适當降解速率等方向快(kuài)速發展，複合材料的(de)應用(yòng)給骨替代材料開辟了(le)更爲廣闊的(de)前景。
參考文獻：
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 劉德裕 . 在即刻種植負重種植體周圍骨缺損修複中應用(yòng)的(de)實驗研究 [D]. 長(cháng)沙：中南(nán)大(dà)學，2012.
[5]李誠，孫永春，陳富林(lín)．臨床聯合應用(yòng)Bio-oss和(hé) Bio-guide 生物(wù)膜治療牙周骨缺損的(de)療效觀察．牙體牙髓牙 周病學雜(zá)志，2011,21:346-348.
審評四部 程玮璐 劉斌 供稿