用(yòng)于治療肥胖的(de)胃内球囊産品審評動态介紹
Part1
一、概述
作爲慢(màn)性疾病之一，肥胖已經成爲一個(gè)世界性的(de)公共健康問題。因超重和(hé)肥胖引發的(de)糖尿病、高(gāo)血壓、心血管疾病、睡(shuì)眠障礙和(hé)呼吸的(de)問題呈逐年上升且年輕化(huà)趨勢。目前，中國已有超過 7000 萬人(rén)被歸爲超重或肥胖人(rén)群。專家預測，按照(zhào)目前趨勢未來(lái)十年中國肥胖人(rén)群可(kě)能超過 2 億人(rén)。
治療肥胖的(de)方法包括健康飲食和(hé)運動、處方藥和(hé)手術。在肥胖治療之前，醫生需要評估和(hé)治療患者的(de)飲食失調問題（如暴食症和(hé)神經性貪食症），并且患者需要采取健康的(de)生活方式，包括更好的(de)營養和(hé)增加身體活動。即使在治療之後，病人(rén)也(yě)需要保持健康的(de)生活方式。對(duì)于一些患者，經過治療和(hé)生活方式的(de)改變可(kě)能仍舊(jiù)無法達到減肥或保持體重的(de)效果。
醫療器械也(yě)有助于輔助治療肥胖。目前，國際上輔助治療肥胖的(de)醫療器械主要包括電刺激設備（阻斷大(dà)腦(nǎo)和(hé)胃之間的(de)神經活動）、胃束帶（用(yòng)于限制胃的(de)容量）、胃排空系統（連接胃和(hé)外部的(de)管道用(yòng)于排出食物(wù)）、胃内球囊（通(tōng)過胃鏡放置球囊占據胃内空間）等。
胃内球囊産品是指通(tōng)過胃鏡放置在胃裏的(de)可(kě)充球囊，以占據胃内空間，用(yòng)于成人(rén)肥胖症患者的(de)輔助減肥。該産品一般放置幾個(gè)月(yuè)後移除，且須與長(cháng)期有指導的(de)飲食和(hé)行爲矯正計劃結合使用(yòng)。世上首個(gè)胃内球囊産品（Garren-Edwards） 于1985年出現，但是由于并發症發生率高(gāo)，且有效性低，此款球囊及後繼出現的(de)球囊很快(kuài)就從市場(chǎng)上撤回。後來(lái)的(de)胃内球囊産品在技術上經過了(le)改進，在美(měi)國、歐盟等國家和(hé)地區(qū)均有上市。
Part2
二、美(měi)國 FDA 對(duì)胃内球囊産品的(de)審評審批情況
目前美(měi)國 FDA 批準的(de)胃内球囊産品有：
ReShape胃内水(shuǐ)球，英文名稱 ReShape Integrated Dual Balloon System（Reshape Dual Balloon）， 由ReShape Medical Inc.公司生産，于2015 年獲 FDA 批準，由三個(gè)球囊組成，充鹽水(shuǐ)和(hé)亞甲藍（亞甲基用(yòng)于提示球囊破裂）。
Orbera胃内水(shuǐ)球，英文名稱Orbera Intragastric Balloon System，由Apollo Endo Surgery 公司生産，于2015年獲 FDA 批準，單個(gè)球囊組成，内部填充鹽水(shuǐ)。
Obalon 胃内氣球，英文名稱 Obalon Balloon System，由 Obalon Therapeutics，Inc. 公司生産，于2016年獲FDA批準。含三個(gè)球囊，内部充氣。
Part3
三、 産品潛在風險和(hé)美(měi)國FDA 發布的(de)警示信息
胃内球囊術後常見并發症有：惡心、嘔吐、球囊破裂、移位，少見并發症有食管黏膜撕裂、吸入性肺炎、腸梗阻、消化(huà)道出血等。近期美(měi)國 FDA 收到胃内水(shuǐ)球過充、急性胰腺炎甚至死亡的(de)不良事件報道。因此，對(duì)于胃内水(shuǐ)球産品，FDA 分(fēn)别于 2017 年 2 月(yuè)和(hé) 8 月(yuè)在其官方網站上發布兩次警示信息。
截至 2017 年 2 月(yuè)，FDA 收到幾十例水(shuǐ)球過充不良事件，大(dà)多(duō)數爲 Orbera 胃内水(shuǐ)球，也(yě)有一部分(fēn)爲ReShape 胃内水(shuǐ)球。FDA 兩次公開發文提醒醫護人(rén)員(yuán)密切觀察接受胃内水(shuǐ)球系統治療的(de)患者發生急性胰腺炎和(hé)水(shuǐ)球内氣體 / 液體過充的(de)風險。水(shuǐ)球過充可(kě)在術後數日内發生，表現爲腹部劇烈疼痛，腹部膨脹、緊張，伴或不伴不适感、呼吸困難和(hé)或嘔吐。但在 2016 年批準的(de) Obalon 胃内氣球中未觀察到此現象。之後 Apollo Endo Surgery 和(hé) ReShape Medical Inc. 修 訂了(le)産品标簽并提示以上風險。
從 2016 到 2017 年 8 月(yuè)，FDA共收到 5 起肥胖症患者植入胃内水(shuǐ)球術後死亡的(de)病例：4 例爲 Orbera 胃内水(shuǐ)球，1例爲 ReShape 胃内水(shuǐ)球。5例死亡均發生在術後 1月(yuè)内：其中 3例發生于術後 1~3 天，原因尚不明(míng)确；另外 2 例可(kě)能與治療的(de)相關并發症有關（Orbera 胃内水(shuǐ)球爲胃穿孔，ReShape 胃内水(shuǐ)球爲食道穿孔）。
FDA 不斷提醒醫護人(rén)員(yuán)觀察器械相關并發症的(de)發生，積極報告相關不良事件，以幫助 FDA 對(duì)該器械有更好的(de)認識和(hé)風險評估。同時(shí)，FDA和(hé) Apollo Endo-Surgery、ReShape Medical Inc. 兩家生産企業進行合作，以便更好地調查這(zhè) 5 例意外死亡事件的(de)原因并監測急性胰腺炎、水(shuǐ)球過充等潛在并發症。另外，FDA 強制要求該類産品進行上市後研究，從而獲得(de)更多(duō)信息以維持這(zhè)些獲批器械的(de)安全有效性。
Part4
四、我國對(duì)胃内球囊産品的(de)審評審批情況
到目前爲止，我國未有胃内球囊産品批準上市。2006 年曾有企業申報胃内水(shuǐ)球産品，後因申請人(rén)未能在規定期限内補充資料而終止審評。目前有一個(gè) 2017 年申報的(de)在審産品，對(duì)其已組成專業審評小組對(duì)其開展技術審評工作。由于申請人(rén)提交的(de)申報資料尚不充分(fēn)，現已通(tōng)知企業補充提交相關的(de)申報資料。
考慮到美(měi)國 FDA 是在批準産品上市後發現的(de)相關不良事件，我們請申請人(rén)收集境外上市以來(lái)所有的(de)死亡、嚴重不良事件、非預期不良事件并進行統計和(hé)分(fēn)析，對(duì)不良事件發生原因進行詳細調查研究，并重新進行産品的(de)風險 / 受益評價。
此外，該産品提交了(le)境外上市前的(de)臨床試驗資料進行臨床評價，臨床試驗人(rén)群主要是在美(měi)國生活的(de)人(rén)群，因此需結合對(duì)人(rén)種體質、生活習(xí)慣、飲食文化(huà)等差異的(de)考慮，評價該臨床試驗結果及評價标準是否适用(yòng)于中國人(rén)群。而且，由于該産品是在胃内環境中使用(yòng)，相比植入人(rén)體其他(tā)部位的(de)醫療器械産品，還(hái)需考慮胃液的(de)低 pH 值環境對(duì)于産品組成材料的(de)影(yǐng)響以及生物(wù)相容性的(de)特殊要求。
因此，對(duì)于該類産品的(de)技術審評，我們将結合多(duō)方面信息，充分(fēn)評估對(duì)患者的(de)風險和(hé)受益，嚴格把握審評的(de)科學性和(hé)嚴謹性，同時(shí)，我們也(yě)将進一步積累該類産品的(de)審評經驗，以便适時(shí)制訂相關的(de)技術指導性文件。
審評三部 黃(huáng)長(cháng)瑾 趙鵬 供稿
一、概述
作爲慢(màn)性疾病之一，肥胖已經成爲一個(gè)世界性的(de)公共健康問題。因超重和(hé)肥胖引發的(de)糖尿病、高(gāo)血壓、心血管疾病、睡(shuì)眠障礙和(hé)呼吸的(de)問題呈逐年上升且年輕化(huà)趨勢。目前，中國已有超過 7000 萬人(rén)被歸爲超重或肥胖人(rén)群。專家預測，按照(zhào)目前趨勢未來(lái)十年中國肥胖人(rén)群可(kě)能超過 2 億人(rén)。
治療肥胖的(de)方法包括健康飲食和(hé)運動、處方藥和(hé)手術。在肥胖治療之前，醫生需要評估和(hé)治療患者的(de)飲食失調問題（如暴食症和(hé)神經性貪食症），并且患者需要采取健康的(de)生活方式，包括更好的(de)營養和(hé)增加身體活動。即使在治療之後，病人(rén)也(yě)需要保持健康的(de)生活方式。對(duì)于一些患者，經過治療和(hé)生活方式的(de)改變可(kě)能仍舊(jiù)無法達到減肥或保持體重的(de)效果。
醫療器械也(yě)有助于輔助治療肥胖。目前，國際上輔助治療肥胖的(de)醫療器械主要包括電刺激設備（阻斷大(dà)腦(nǎo)和(hé)胃之間的(de)神經活動）、胃束帶（用(yòng)于限制胃的(de)容量）、胃排空系統（連接胃和(hé)外部的(de)管道用(yòng)于排出食物(wù)）、胃内球囊（通(tōng)過胃鏡放置球囊占據胃内空間）等。
胃内球囊産品是指通(tōng)過胃鏡放置在胃裏的(de)可(kě)充球囊，以占據胃内空間，用(yòng)于成人(rén)肥胖症患者的(de)輔助減肥。該産品一般放置幾個(gè)月(yuè)後移除，且須與長(cháng)期有指導的(de)飲食和(hé)行爲矯正計劃結合使用(yòng)。世上首個(gè)胃内球囊産品（Garren-Edwards） 于1985年出現，但是由于并發症發生率高(gāo)，且有效性低，此款球囊及後繼出現的(de)球囊很快(kuài)就從市場(chǎng)上撤回。後來(lái)的(de)胃内球囊産品在技術上經過了(le)改進，在美(měi)國、歐盟等國家和(hé)地區(qū)均有上市。
Part2
二、美(měi)國 FDA 對(duì)胃内球囊産品的(de)審評審批情況
目前美(měi)國 FDA 批準的(de)胃内球囊産品有：
ReShape胃内水(shuǐ)球，英文名稱 ReShape Integrated Dual Balloon System（Reshape Dual Balloon）， 由ReShape Medical Inc.公司生産，于2015 年獲 FDA 批準，由三個(gè)球囊組成，充鹽水(shuǐ)和(hé)亞甲藍（亞甲基用(yòng)于提示球囊破裂）。
Orbera胃内水(shuǐ)球，英文名稱Orbera Intragastric Balloon System，由Apollo Endo Surgery 公司生産，于2015年獲 FDA 批準，單個(gè)球囊組成，内部填充鹽水(shuǐ)。
Obalon 胃内氣球，英文名稱 Obalon Balloon System，由 Obalon Therapeutics，Inc. 公司生産，于2016年獲FDA批準。含三個(gè)球囊，内部充氣。
Part3
三、 産品潛在風險和(hé)美(měi)國FDA 發布的(de)警示信息
胃内球囊術後常見并發症有：惡心、嘔吐、球囊破裂、移位，少見并發症有食管黏膜撕裂、吸入性肺炎、腸梗阻、消化(huà)道出血等。近期美(měi)國 FDA 收到胃内水(shuǐ)球過充、急性胰腺炎甚至死亡的(de)不良事件報道。因此，對(duì)于胃内水(shuǐ)球産品，FDA 分(fēn)别于 2017 年 2 月(yuè)和(hé) 8 月(yuè)在其官方網站上發布兩次警示信息。
截至 2017 年 2 月(yuè)，FDA 收到幾十例水(shuǐ)球過充不良事件，大(dà)多(duō)數爲 Orbera 胃内水(shuǐ)球，也(yě)有一部分(fēn)爲ReShape 胃内水(shuǐ)球。FDA 兩次公開發文提醒醫護人(rén)員(yuán)密切觀察接受胃内水(shuǐ)球系統治療的(de)患者發生急性胰腺炎和(hé)水(shuǐ)球内氣體 / 液體過充的(de)風險。水(shuǐ)球過充可(kě)在術後數日内發生，表現爲腹部劇烈疼痛，腹部膨脹、緊張，伴或不伴不适感、呼吸困難和(hé)或嘔吐。但在 2016 年批準的(de) Obalon 胃内氣球中未觀察到此現象。之後 Apollo Endo Surgery 和(hé) ReShape Medical Inc. 修 訂了(le)産品标簽并提示以上風險。
從 2016 到 2017 年 8 月(yuè)，FDA共收到 5 起肥胖症患者植入胃内水(shuǐ)球術後死亡的(de)病例：4 例爲 Orbera 胃内水(shuǐ)球，1例爲 ReShape 胃内水(shuǐ)球。5例死亡均發生在術後 1月(yuè)内：其中 3例發生于術後 1~3 天，原因尚不明(míng)确；另外 2 例可(kě)能與治療的(de)相關并發症有關（Orbera 胃内水(shuǐ)球爲胃穿孔，ReShape 胃内水(shuǐ)球爲食道穿孔）。
FDA 不斷提醒醫護人(rén)員(yuán)觀察器械相關并發症的(de)發生，積極報告相關不良事件，以幫助 FDA 對(duì)該器械有更好的(de)認識和(hé)風險評估。同時(shí)，FDA和(hé) Apollo Endo-Surgery、ReShape Medical Inc. 兩家生産企業進行合作，以便更好地調查這(zhè) 5 例意外死亡事件的(de)原因并監測急性胰腺炎、水(shuǐ)球過充等潛在并發症。另外，FDA 強制要求該類産品進行上市後研究，從而獲得(de)更多(duō)信息以維持這(zhè)些獲批器械的(de)安全有效性。
Part4
四、我國對(duì)胃内球囊産品的(de)審評審批情況
到目前爲止，我國未有胃内球囊産品批準上市。2006 年曾有企業申報胃内水(shuǐ)球産品，後因申請人(rén)未能在規定期限内補充資料而終止審評。目前有一個(gè) 2017 年申報的(de)在審産品，對(duì)其已組成專業審評小組對(duì)其開展技術審評工作。由于申請人(rén)提交的(de)申報資料尚不充分(fēn)，現已通(tōng)知企業補充提交相關的(de)申報資料。
考慮到美(měi)國 FDA 是在批準産品上市後發現的(de)相關不良事件，我們請申請人(rén)收集境外上市以來(lái)所有的(de)死亡、嚴重不良事件、非預期不良事件并進行統計和(hé)分(fēn)析，對(duì)不良事件發生原因進行詳細調查研究，并重新進行産品的(de)風險 / 受益評價。
此外，該産品提交了(le)境外上市前的(de)臨床試驗資料進行臨床評價，臨床試驗人(rén)群主要是在美(měi)國生活的(de)人(rén)群，因此需結合對(duì)人(rén)種體質、生活習(xí)慣、飲食文化(huà)等差異的(de)考慮，評價該臨床試驗結果及評價标準是否适用(yòng)于中國人(rén)群。而且，由于該産品是在胃内環境中使用(yòng)，相比植入人(rén)體其他(tā)部位的(de)醫療器械産品，還(hái)需考慮胃液的(de)低 pH 值環境對(duì)于産品組成材料的(de)影(yǐng)響以及生物(wù)相容性的(de)特殊要求。
因此，對(duì)于該類産品的(de)技術審評，我們将結合多(duō)方面信息，充分(fēn)評估對(duì)患者的(de)風險和(hé)受益，嚴格把握審評的(de)科學性和(hé)嚴謹性，同時(shí)，我們也(yě)将進一步積累該類産品的(de)審評經驗，以便适時(shí)制訂相關的(de)技術指導性文件。
審評三部 黃(huáng)長(cháng)瑾 趙鵬 供稿