我國敷料産品的(de)産量增長(cháng)迅猛，但目前國産産品仍以傳統敷料爲主，如何開發出安全有效的(de)新型敷料産品成爲熱(rè)點，近年來(lái)針對(duì)相關産品的(de)咨詢日益增多(duō)。
本文結合作爲第三類醫療器械管理(lǐ)的(de)敷料類産品的(de)技術審評和(hé)咨詢情況，歸納和(hé)分(fēn)析了(le)該類産品的(de)臨床研究基本要求和(hé)常見問題，以期爲臨床研究人(rén)員(yuán)和(hé)注冊人(rén)員(yuán)在開展該類産品臨床研究和(hé)撰寫申報注冊資料臨床部分(fēn)提供參考。
Part1
一、敷料臨床資料提交的(de)路徑
敷料的(de)臨床研究應遵循醫療器械産品研究和(hé)開發的(de)基本規律，通(tōng)過科學的(de)過程來(lái)評估産品臨床效果和(hé)潛在風險，最終确定産品的(de)安全性和(hé)有效性。目前，該類産品臨床資料提交路徑主要有以下(xià)三種：
（一）免于進行臨床試驗的(de)産品
根據原國家食品藥品監督管理(lǐ)總局已發布的(de)免于進行臨床試驗的(de)第三類醫療器械目錄，聚氨酯泡沫敷料、藻酸鹽敷料、藻酸鹽填充條、水(shuǐ)膠體敷料、親水(shuǐ)性纖維敷料、水(shuǐ)膠體油紗等符合豁免條件的(de)敷料類産品，可(kě)免于進行臨床試驗，在産品注冊申報資料的(de)臨床部分(fēn)，可(kě)提交拟申報産品相關信息與免于進行臨床試驗的(de)第三類醫療器械目錄所述内容的(de)對(duì)比資料，以及拟申報産品與免于進行臨床試驗的(de)第三類醫療器械目錄中已獲準境内注冊醫療器械的(de)對(duì)比說明(míng)和(hé)相應支持性資料。但豁免情況不包括以下(xià)情況：（1）适應證宣稱可(kě)以促進上皮化(huà)、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用(yòng)的(de)産品；（2）宣稱可(kě)以用(yòng)于體内傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多(duō)的(de)創面、發生創面膿毒症的(de)患者等情況的(de)産品；（3）含有活性成分(fēn)的(de)産品：如藥品/藥用(yòng)活性成分(fēn)、生物(wù)制品/生物(wù)活性成分(fēn)、銀、消毒劑等；（4）其它新型産品。
（二） 同品種産品臨床評價
對(duì)于不符合豁免條件的(de)敷料，可(kě)在滿足注冊法規要求的(de)前提下(xià)，可(kě)按照(zhào)《醫療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種産品的(de)臨床數據對(duì)比、分(fēn)析、評價，并按照(zhào)該指導原則要求出具評價報告，或通(tōng)過臨床試驗來(lái)論證産品臨床應用(yòng)的(de)安全有效性。
根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》[1]，對(duì)于通(tōng)過同品種醫療器械臨床數據進行分(fēn)析評價的(de)要求中，明(míng)确數據應是合法獲得(de)的(de)相應數據。《食品藥品監管總局關于執行醫療器械和(hé)體外診斷試劑注冊管理(lǐ)辦法有關問題的(de)通(tōng)知》[2]基于數據應合法獲得(de)，規定依據《醫療器械臨床評價技術指導原則》第六條開展臨床評價的(de)，如使用(yòng)了(le)同品種醫療器械的(de)生産工藝、臨床數據等資料，應提交同品種醫療器械生産工藝、臨床數據等資料的(de)使用(yòng)授權書(shū)。《醫療器械注冊管理(lǐ)法規解讀之五》[3]對(duì)于醫療器械臨床評價數據授權要求進行了(le)進一步解讀，對(duì)于拟使用(yòng)的(de)同品種醫療器械非公開數據等提出授權要求，以保證數據來(lái)源的(de)合法性；使用(yòng)公開發表的(de)數據，如公開發表的(de)文獻、數據、信息等，不需取得(de)授權。
（三）開展臨床試驗研究
對(duì)于不符合豁免條件亦無法進行同品種産品臨床評價的(de)敷料，可(kě)開展臨床試驗研究。申請人(rén)開展醫療器械臨床試驗需遵循《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》等相關文件的(de)要求。
Part2
二、 敷料臨床試驗的(de)基本要求
在進行敷料臨床試驗研究之前，應明(míng)确其臨床作用(yòng)機理(lǐ)、對(duì)傷口的(de)預期作用(yòng)效果，可(kě)能帶來(lái)的(de)風險和(hé)可(kě)能出現的(de)不良事件，并在臨床試驗時(shí)予以充分(fēn)考慮。對(duì)于所宣稱的(de)産品功效，申請人(rén)應提交相應的(de)、充分(fēn)的(de)、具有臨床和(hé)統計學意義的(de)臨床數據支持。敷料臨床試驗的(de)基本要求至少包括（不限于）以下(xià)内容：
（一）臨床試驗目的(de)和(hé)類型
醫療器械臨床試驗的(de)目的(de)是對(duì)申請注冊的(de)敷料是否具有安全有效性進行科學驗證。據此研究目的(de)選擇合理(lǐ)的(de)研究設計類型，對(duì)該産品在使用(yòng)環境、應用(yòng)于目标人(rén)群時(shí)的(de)效果進行準确評估，爲臨床試驗确定重點，也(yě)爲确定産品上市後，産品說明(míng)書(shū)上所标示的(de)适應證提供臨床試驗證據。建議(yì)采用(yòng)随機、對(duì)照(zhào)、前瞻性研究設計。
不同傷口的(de)病因、病程發展、預期愈合時(shí)間、治療方法、标準護理(lǐ)方式等均存在差異，針對(duì)不同的(de)傷口類型建議(yì)提交相應的(de)安全性和(hé)有效性臨床數據，來(lái)支持申報的(de)預期用(yòng)途。
（二）研究人(rén)群
臨床試驗研究人(rén)群的(de)選擇，取決于産品預期使用(yòng)的(de)創面類型和(hé)程度。在試驗開始之前，首先應根據敷料的(de)特性和(hé)作用(yòng)機理(lǐ)确定臨床應用(yòng)時(shí)的(de)适應證人(rén)群，即患有某種類型傷口的(de)患者，并根據臨床試驗的(de)特點和(hé)可(kě)能的(de)影(yǐng)響因素，制定入選/排除标準。這(zhè)些标準除能夠代表研究人(rén)群的(de)特征外，還(hái)應該考慮可(kě)能對(duì)臨床效果評價産生影(yǐng)響的(de)相關因素進行控制。另外，需确定産品臨床應用(yòng)時(shí)的(de)禁忌人(rén)群，如對(duì)敷料所含成分(fēn)過敏的(de)患者及其他(tā)不适合使用(yòng)的(de)人(rén)群。
（三）對(duì)照(zhào)組選擇
建議(yì)選擇已上市的(de)、有足夠證據證明(míng)其治療有效性的(de)對(duì)照(zhào)産品，并說明(míng)選擇的(de)依據，對(duì)照(zhào)組和(hé)試驗組患者都采用(yòng)相同的(de)治療方法、标準護理(lǐ)等。爲減少偏倚，在采集臨床試驗觀察指标時(shí)，要有防止主觀傾向性的(de)措施，必要時(shí)可(kě)請第三方作爲試驗終點的(de)判定者。
（四）評價指标
敷料宣稱的(de)預期用(yòng)途通(tōng)常有兩大(dà)類：改善傷口愈合；改善傷口護理(lǐ)。申請人(rén)應根據産品宣稱的(de)預期用(yòng)途，選擇相應的(de)評價指标。對(duì)于宣稱具有某項功能的(de)産品（如促進上皮化(huà)、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應比較試驗組與對(duì)照(zhào)組的(de)差異是否具有臨床統計學意義。
在臨床試驗過程中所有的(de)安全指标都應該引起足夠的(de)重視，并統計不良事件發生率及程度。對(duì)試驗期間發生的(de)所有不良事件均應進行分(fēn)析，将可(kě)能與敷料有關的(de)不良事件作爲不良反應報告，并以分(fēn)組列表方式直觀表示，所列表應按不良事件累計系統顯示其發生頻(pín)度、嚴重程度以及與所用(yòng)敷料的(de)因果關系。
（五）臨床終點的(de)評估和(hé)量化(huà)
對(duì)臨床試驗來(lái)講，評估臨床終點的(de)方法應預先确定，并在臨床試驗整個(gè)過程中做(zuò)到統一規範。确定臨床終點的(de)時(shí)間，應基于所應用(yòng)創面的(de)疾病自身發展特點、産品宣稱功效等來(lái)确定。在臨床試驗過程中需要定期對(duì)傷口進行測量，傷口的(de)評分(fēn)系統是決定研究有效性的(de)基礎，臨床試驗可(kě)以采用(yòng)醫學界已廣泛接受的(de)評分(fēn)系統。
Part3
三、敷料臨床試驗的(de)常見問題
（一） 如何選擇臨床試驗的(de)觀察終點
不同傷口的(de)病因不同，病程發展不同，預期的(de)愈合時(shí)間亦不同，應根據具體的(de)創面情況，選擇适合的(de)臨床試驗的(de)觀察終點。一般是選擇創面完全閉合作爲臨床試驗的(de)觀察終點，但鑒于一種類型的(de)敷料可(kě)能不用(yòng)于創面愈合的(de)整個(gè)周期，可(kě)也(yě)選擇創面未完全閉合的(de)時(shí)間點作爲臨床試驗觀察終點[4]，記錄創面閉合率，觀察創面愈合速度，說明(míng)各觀察時(shí)間點和(hé)觀察終點選擇的(de)依據，并評估使用(yòng)敷料後對(duì)整個(gè)創面愈合周期的(de)影(yǐng)響。
（二）如何确定臨床試驗的(de)評價指标
評價指标應至少包括有效性指标和(hé)安全性指标，對(duì)不良事件和(hé)禁忌症應有處理(lǐ)和(hé)預防措施，以減少患者的(de)風險。臨床試驗過程中還(hái)需記錄創面治療護理(lǐ)情況、全身或局部用(yòng)藥的(de)情況、患者基礎疾病控制情況等影(yǐng)響因素。
1.有效性評價指标（不限于此）：
（1）主要療效評價指标：創面閉合率
創面閉合率=（治療前創面面積－治療後創面面積）/治療前創面面積×100%。
若選擇創面完全閉合的(de)時(shí)間點作爲臨床試驗觀察終點，應記錄創面閉合時(shí)間。“完全閉合”是指皮膚的(de)完整性得(de)到恢複，創面閉合時(shí)間是指創面閉合率達100%的(de)天數。如果傷口的(de)完全閉合僅能持續很短的(de)一段時(shí)間，則這(zhè)種閉合的(de)臨床意義非常有限。這(zhè)種情況通(tōng)常建議(yì)繼續對(duì)評估指标進行測定，并進行研究。
（2）次要療效評價指标：如傷口感染發生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、産品使用(yòng)是否方便、産品是否粘連傷口的(de)新生肉芽組織、傷口愈合後質量（如愈合後疤痕情況、愈合皮膚的(de)輪廓和(hé)感覺、皮膚斑紋或色澤的(de)正常化(huà)）等。
2.安全性評價指标（不限于此）：
（1）全身/局部反應及安全性
試驗過程中觀察患者全身反應及局部皮膚/粘膜有無刺激性，對(duì)于創面敷料記錄創面分(fēn)泌物(wù)及腫脹、疼痛等情況，是否加重創面感染、延緩創面愈合等。記錄患者更換産品時(shí)有無明(míng)顯疼痛，是否在治療中或治療後出現不同于治療前的(de)症狀或不适，如治療部位局部創面或創面周圍皮膚有無改變（如顔色改變、腫脹、癢或疹等），有無全身不适。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關節囊若出現不良變化(huà)，也(yě)應進行評估。當出現的(de)傷口惡化(huà)現象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大(dà)小增加、發熱(rè)、需要重複清創或截肢等其它外科手術幹預等）與試驗産品相關時(shí)，或出現嚴重不良事件時(shí)，應考慮暫停臨床試驗。
（2）實驗室檢查指标
敷料臨床試驗過程中的(de)實驗室檢查指标，主要包括白細胞數目、細菌培養等。
3.如何選擇傷口評價方法
對(duì)傷口特征進行評估量化(huà)的(de)方法學，目前正處于不斷的(de)發展過程中，不論使用(yòng)何種方法，建議(yì)考慮以下(xià)因素：
（1）傷口的(de)分(fēn)類
參照(zhào)國際公認的(de)傷口分(fēn)類及分(fēn)級标準，确定傷口的(de)大(dà)小、部位、持續時(shí)間、全身傷口總面積等，如存在多(duō)處傷口，要明(míng)确目标評價傷口。
（2）傷口的(de)大(dà)小
測量傷口大(dà)小與其它傷口評估的(de)參數，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、窦道、潛行等，都是反映傷口變化(huà)的(de)客觀數據。常用(yòng)的(de)傷口測量方法有最大(dà)長(cháng)度法、鐘(zhōng)表法、複合法、照(zhào)片法和(hé)循迹法等。
（3）傷口外觀影(yǐng)像記錄
建議(yì)對(duì)所有的(de)研究部位都采用(yòng)統一标準的(de)照(zhào)相和(hé)成像程序，記錄臨床觀察時(shí)的(de)傷口外觀，并對(duì)病曆報告表（CRF表）中所記錄的(de)測量結果進行确認。
（4）感染
臨床上可(kě)以通(tōng)過膿液、紅腫、溫度、滲出物(wù)、氣味、疼痛、發燒、白細胞增多(duō)等症狀和(hé)體征，以及病變部位取樣和(hé)細菌培養，來(lái)評估傷口是否發生了(le)感染。若患者抵抗力很低，發熱(rè)、疼痛及白細胞增多(duō)等症狀在臨床上可(kě)能并未出現，此時(shí)可(kě)采用(yòng)活組織檢查的(de)方法進行定性、定量培養，以确認是否發生了(le)傷口感染并指導抗感染治療。
Part4
四、結語
目前，該類産品臨床研究中的(de)傷口标準化(huà)評分(fēn)、評價手段等尚需不斷完善和(hé)建立統一标準，這(zhè)也(yě)是臨床研究需注意的(de)關鍵問題。本文結合該類産品技術審評的(de)情況，從敷料的(de)臨床資料提交路徑、臨床試驗基本要求、臨床試驗常見問題等三個(gè)方面，對(duì)該類産品臨床資料的(de)要求進行了(le)歸納和(hé)分(fēn)析，希望爲我國該類産品的(de)申報企業和(hé)臨床研究人(rén)員(yuán)提供參考和(hé)借鑒。
參考文獻：
[1] 原國家食品藥品監督管理(lǐ)總局.《醫療器械臨床評價技術指導原則》[EB/OL].2015-05-19. http://www. samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1421/119644.html.
[2] 原國家食品藥品監督管理(lǐ)總局.《關于執行醫療器械和(hé)體外診斷試劑注冊管理(lǐ)辦法有關問題的(de)通(tōng)知》[EB/OL]. 2015-11-04. http://www. samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1708/134021.html.
[3] 原國家食品藥品監督管理(lǐ)總局.《醫療器械注冊管理(lǐ)法規解讀之五》[EB/OL].2015-11-19. http://www.samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1692/135463.html.
[4] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. 2006, 1-22.
審評五部 田佳鑫 供稿