醫療器械研發工具簡介

2017年08月(yuè)10日美(měi)國FDA發布了(le)《醫療器械研發工具的(de)認證》指導原則，提出了(le)醫療器械研發工具（Medical Device Development Tools, MDDT）的(de)概念，并介紹了(le)其類型、作用(yòng)和(hé)意義、認證考慮因素和(hé)認證過程。
Part1
一、MDDT的(de)定義和(hé)類型
（一）MDDT的(de)定義
MDDT是用(yòng)于評價醫療器械有效性、安全性或性能的(de)方法、材料或測試，需經過科學驗證和(hé)FDA認證，面向大(dà)衆免費開放，用(yòng)于幫助醫療器械研發人(rén)員(yuán)更有效地預測和(hé)評價産品性能，也(yě)用(yòng)于幫助FDA更高(gāo)效地做(zuò)出醫療器械審評決策。指導原則裏列舉了(le)三種典型的(de)MDDT，包括臨床結局評價（如腦(nǎo)卒中評分(fēn)）、生物(wù)标記物(wù)測試（如血壓計）以及非臨床評價模型（如動物(wù)模型）等。


圖一：三種典型的(de)MDDT

（二）MDDT的(de)類型
1.臨床結局評價（Clinical Outcome Assessment, COA）
COA包括患者、醫生、觀察者報告結局及功能測試結局，通(tōng)常采用(yòng)評級或評分(fēn)的(de)形式。COA不僅包括測量方法，還(hái)包括使用(yòng)說明(míng)、數據收集标準格式以及對(duì)目标人(rén)群結果評分(fēn)、分(fēn)析和(hé)解釋的(de)方法等。常見的(de)COA包括：
（1）患者報告結局（Patient-reported outcome, PRO）
PRO是未經醫生或其他(tā)人(rén)修正或解釋的(de)由患者報告的(de)健康狀況結局。患者自身才能感知的(de)某些症狀（如疼痛或惡心嚴重程度）隻能通(tōng)過PRO進行評價，另外，PRO也(yě)用(yòng)于評價患者的(de)功能或活動能力。
（2）觀察者報告結局（Observer reported outcome, ObsRO）
ObsRO由父母、醫護人(rén)員(yuán)或其他(tā)病患觀察者報告，不包含臨床判斷和(hé)解釋，适用(yòng)于嬰兒(ér)或者有認知缺陷的(de)人(rén)，例如父母對(duì)嬰兒(ér)嘔吐發作的(de)記錄報告。
（3）醫生報告結局（Clinician-reported outcome, ClinRO）
ClinRO包含了(le)醫護人(rén)員(yuán)觀察到的(de)患者症狀、行爲和(hé)功能障礙以及對(duì)此進行的(de)臨床判斷和(hé)解釋。
（4）功能測試結局（Performance outcome, PerfO）
PerfO是患者在專業醫護人(rén)員(yuán)的(de)指導下(xià)完成功能測試得(de)到的(de)報告結局，例如反映患者認知能力的(de)數字符号替換測驗（Digit Symbol Substitution Test）等。
2.生物(wù)标記物(wù)測試（Biomarker Test, BT）
BT是檢測生物(wù)标記物(wù)的(de)方法或儀器，例如血壓計、血清蛋白測試方法、影(yǐng)像學檢測腫瘤尺寸等。生物(wù)标記物(wù)是顯示生理(lǐ)狀态、病理(lǐ)狀态或者醫療幹預效果的(de)客觀檢測指标。常見的(de)生物(wù)标記物(wù)包括生化(huà)分(fēn)子、組織病理(lǐ)學特征、放射學影(yǐng)像特征等。生物(wù)标記物(wù)可(kě)分(fēn)爲：患病風險預測類生物(wù)标記物(wù)、診斷類生物(wù)标記物(wù)、監測類生物(wù)标記物(wù)、預後生物(wù)标記物(wù)、暴露因素效應預測類生物(wù)标記物(wù)、藥代動力學生物(wù)标記物(wù)、安全類生物(wù)标記物(wù)。
生物(wù)标記物(wù)測量可(kě)在器械研發和(hé)評價中提供量化(huà)數據，可(kě)在臨床試驗中幫助篩選符合入選标準的(de)病例，也(yě)可(kě)被用(yòng)來(lái)明(míng)确治療性器械的(de)安全性或揭示醫療幹預的(de)作用(yòng)。
3.非臨床評價模型(Non-clinical Assessment Model, NAM)
NAM可(kě)以是體外模型、離體組織模型、動物(wù)模型或計算(suàn)機模型，用(yòng)于測量或者預測相關參數。
Part2
二、MDDT認證的(de)考慮因素
完整的(de)MDDT内容應至少包含基本信息描述（例如MDDT名稱、種類和(hé)工作原理(lǐ)等）、使用(yòng)環境、支持MDDT認證的(de)證據、風險受益評估等四個(gè)方面，後三者是影(yǐng)響MDDT認證決策的(de)主要因素。
（一）MDDT的(de)使用(yòng)環境（Context of Use, COU）
使用(yòng)環境是MDDT認證的(de)重要内容,MDDT在相應的(de)使用(yòng)環境下(xià)方具有權威性和(hé)科學性。使用(yòng)環境描述了(le)MDDT正确的(de)使用(yòng)範圍、方式和(hé)作用(yòng)。以2017年10月(yuè)19日FDA公布的(de)第一個(gè)經過認證的(de)MDDT——堪薩斯城(chéng)心肌病患者生存質量量表（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）爲例，完整的(de)COU應包括以下(xià)内容：
1．MDDT應用(yòng)的(de)領域：KCCQ的(de)COU明(míng)确其用(yòng)于心力衰竭患者健康狀态評分(fēn)；
2．MDDT具體的(de)測量輸出：KCCQ的(de)測量輸出包含心力衰竭症狀評分(fēn)、生活質量評分(fēn)、身體活動受限評分(fēn)和(hé)綜合評分(fēn)等；
3．MDDT在器械審評過程中的(de)作用(yòng)：在臨床試驗中，MDDT可(kě)用(yòng)于确認目标人(rén)群、适用(yòng)症、入排标準、研究終點等；
4．MDDT适用(yòng)的(de)醫療器械研發階段：對(duì)于KCCQ，其可(kě)以作爲相關器械可(kě)行性臨床試驗或關鍵臨床試驗的(de)主要/次要評價指标。
（二）支持MDDT認證的(de)證據
證據資料通(tōng)常包含設計驗證資料、計算(suàn)機模拟結果、台架試驗數據、動物(wù)試驗數據、臨床試驗數據（闡述MDDT與其使用(yòng)環境之間的(de)關系）、人(rén)機因素和(hé)/或文獻分(fēn)析等。申請人(rén)必須解釋證據如何支持MDDT在相應使用(yòng)環境下(xià)的(de)有效性、預測能力和(hé)預測捕獲程度。
1．有效性
MDDT精準測量的(de)能力。根據不同的(de)MDDT，證據可(kě)包含分(fēn)析型數據、臨床數據、結構效度、外部效度、偏倚減少控制、本構模型驗證、數值收斂性、不确定性量化(huà)等類型數據。
2．預測能力
用(yòng)來(lái)描述MDDT測量與結局之間的(de)相關性。
3．預測捕獲程度
MDDT捕獲真實結局總效應的(de)能力，數據應能反映器械各個(gè)方面的(de)主要效應。
MDDT認證需要的(de)證據強度和(hé)數量取決于不同的(de)MDDT種類及其不同的(de)使用(yòng)環境。相比表征不良反應的(de)MDDT，監測臨床試驗終點指标的(de)MDDT的(de)認證顯然需要更強的(de)證據支持。對(duì)于首個(gè)被認證的(de)KCCQ，其申請資料既對(duì)已有文獻數據進行彙總分(fēn)析，也(yě)将KCCQ方法與其它心力衰竭評價方法（例如NYHA分(fēn)類）進行比對(duì)分(fēn)析，這(zhè)些證據支持其準确性和(hé)穩定性，而内部一緻性和(hé)重測信度分(fēn)析則支持該工具的(de)可(kě)靠性。
（三）MDDT的(de)風險受益評估
MDDT的(de)受益分(fēn)析應考慮受益的(de)種類、大(dà)小以及實現的(de)可(kě)能性。例如某些MDDT可(kě)以提高(gāo)器械研發和(hé)審評的(de)速度，縮短臨床試驗時(shí)間、減小臨床試驗規模或替代臨床試驗。在受益程度方面，FDA會優先考慮可(kě)用(yòng)于多(duō)種器械研發的(de)MDDT，對(duì)嚴重影(yǐng)響生存質量或危及生命的(de)疾病，臨床需求未被滿足的(de)人(rén)群（例如兒(ér)童），以及尚未建立評價方法的(de)創新産品等領域的(de)MDDT都是優先考慮的(de)對(duì)象。
MDDT風險分(fēn)析需要考慮風險種類、大(dà)小以及發生的(de)可(kě)能性，例如使用(yòng)本不應被認證的(de)MDDT促成的(de)決策會帶來(lái)何種風險，MDDT不準确的(de)輸出對(duì)決策造成的(de)影(yǐng)響大(dà)小，BTs産生假陽性/假陰性結果的(de)可(kě)能性大(dà)小等均需被考慮。另外，還(hái)需考慮可(kě)采取的(de)風險控制措施，例如使用(yòng)補充數據或驗證性數據可(kě)能會降低單獨依靠MDDT做(zuò)決策時(shí)的(de)風險。
FDA重點關注MDDT對(duì)器械審評、公衆健康和(hé)臨床的(de)影(yǐng)響。需要強調，準确性、精确性、預測能力或預測範圍并不能單一地用(yòng)于評價MDDT的(de)優劣，整體的(de)利弊權衡才是決定是否接受MDDT的(de)考慮因素。如果MDDT的(de)預期優勢很小，或潛在的(de)劣勢較大(dà)，認證時(shí)則需要更嚴格的(de)證據。
Part3
三、MDDT的(de)認證過程
MDDT的(de)認證過程包含提案、孵化(huà)（非強制）、預認證（非強制）、認證等四個(gè)階段（圖二）。提案階段便于FDA根據自身人(rén)力資源情況和(hé)MDDT意義大(dà)小決定是否接受認證申請。孵化(huà)階段便于FDA參與MDDT前期認證準備工作。在預認證階段，申請人(rén)提交申請資料以便FDA提出改進建議(yì)。在認證階段，FDA根據申請人(rén)提交的(de)申請資料最終決定是否接受MDDT的(de)認證。
影(yǐng)響MDDT認證是否通(tōng)過的(de)主要因素包括MDDT描述是否詳細充分(fēn)、使用(yòng)環境定義是否明(míng)确恰當、産品是否具有廣泛的(de)公衆健康影(yǐng)響力、證據強度是否足夠、受益是否大(dà)于風險等。


圖二：MDDT的(de)認證過程

Part4
四、MDDT的(de)作用(yòng)和(hé)意義
醫療器械研發人(rén)員(yuán)可(kě)以免費獲取并使用(yòng)MDDT，一個(gè)MDDT可(kě)應用(yòng)于多(duō)種器械研發和(hé)評價過程中。在相應的(de)使用(yòng)環境下(xià)FDA不需重複确認該MDDT的(de)科學性和(hé)适用(yòng)性，因此既可(kě)加快(kuài)器械的(de)研發速度，也(yě)可(kě)提高(gāo)監管機構的(de)審評審批速度。
在進行MDDT認證時(shí)，FDA将優先考慮用(yòng)于解決公共健康需求的(de)MDDT。例如嚴重影(yǐng)響患者生存質量或危及生命的(de)疾病相關MDDT，臨床需求急需被滿足的(de)兒(ér)科相關MDDT，以及可(kě)以用(yòng)于尚未建立方法的(de)創新産品評價的(de)MDDT等。
MDDT不用(yòng)來(lái)替代标準和(hé)指導原則。标準通(tōng)常是被廣泛認可(kě)的(de)較爲成熟的(de)技術方法，MDDT則涉及前沿領域或創新器械的(de)評價方法。指導原則對(duì)某一種器械提出系列評價方法，而MDDT聚焦于一種評價或測量方法，可(kě)用(yòng)于多(duō)種不同器械的(de)評價。另外，FDA鼓勵不同個(gè)體或團體針對(duì)共同關注的(de)MDDT形成合作，從而集中資源發展MDDT。因此，MDDT能對(duì)标準、指導原則等技術文件形成一種有力的(de)補充。

參考文獻
[1] Qualification of Medical Device Development Tools, Guidance for Industry, Tool Developers, and Food and Drug Administration Staff. FDA, August 10, 2017.
[2]Qualification Process for Drug Development Tools, Guidance for Industry and FDA Staff. FDA, January 2014.
[3] FDA/CDRH Webinar on Final Guidance-Qualification of Medical Device Development Tools (MDDT), August 24, 2017.
[4]Medical Device Development Tool (MDDT) Qualification Decision Summary for Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), October 19, 2017.

審評四部 滕穎影(yǐng) 劉英慧 供稿