01前言
人(rén)工關節是爲替代已失去功能的(de)關節而設計的(de)一種人(rén)工器官，目前應用(yòng)于臨床的(de)包括：人(rén)工髋關節、人(rén)工膝關節、人(rén)工肩關節、人(rén)工肘關節、人(rén)工踝關節等[1]。2014 年，我國的(de)人(rén)工關節置換術總量已達近 40 萬例，其中近 60% 爲人(rén)工髋關節置換。人(rén)工髋關節置換術是治療股骨頭壞死、髋關節發育不良、退變性髋骨關節炎、類風濕性關節炎等疾病終末期病變的(de)最重要和(hé)最有效的(de)手術之一[2]，其良好的(de)臨床效果爲越來(lái)越多(duō)的(de)中青年患者在治療上提供了(le)更多(duō)的(de)選擇。年輕患者活動能力強、假體期望壽命長(cháng)，對(duì)于中青年患者初次 THA 術中通(tōng)常使用(yòng)的(de)初始穩定性好、骨長(cháng)入效果更佳的(de)生物(wù)固定型假體。生物(wù)固定型全髋關節置換的(de)臨床療效通(tōng)常被認爲與假體初始固定、表面塗層、假體材質、以及關節摩擦界面等因素密切相關，其中與假體初始固定密切相關的(de)表面塗層狀态至關重要[3]。
人(rén)工全髋關節假體通(tōng)常包含：股骨柄、股骨頭、髋臼内襯、髋臼杯；股骨頭通(tōng)常爲 CoCrMo 或高(gāo)性能陶瓷制成，髋臼内襯通(tōng)常爲超高(gāo)分(fēn)子量聚乙烯、高(gāo)交聯超高(gāo)分(fēn)子量聚乙烯或高(gāo)性能陶瓷制成；生物(wù)型股骨柄通(tōng)常選取彈性模量較低、生物(wù)相容性好的(de) Ti6Al4V 合金爲基體，柄身部分(fēn)結合多(duō)孔塗層；生物(wù)型髋臼杯通(tōng)常選取Ti6Al4V 合金或純钛爲基體，外側結合多(duō)孔塗層。
生物(wù)型髋關節中的(de)多(duō)孔塗層由圓钛珠、钛粉、磷酸鈣陶瓷等通(tōng)過相應工藝制備，多(duō)孔塗層的(de)制備方法包括：高(gāo)溫燒結或擴散連接、等離子噴塗、電泳沉積等。

圖1 不同尺寸燒結珠多(duō)孔塗層示意圖

1980 年，Bobyn 等人(rén)通(tōng)過燒結工藝制備不同孔隙直徑的(de)多(duō)孔塗層 ( 如圖 1 所示 )，以研究不同孔徑對(duì)植入物(wù)多(duō)孔表面骨長(cháng)入效果（如圖 2 所示）和(hé)固定強度的(de)影(yǐng)響，結果表明(míng)孔徑在 50-400μm 範圍的(de)多(duō)孔塗層可(kě)以在短時(shí)間（8 周）提供最佳或最大(dà)的(de)固定強度（17MPa）[4]。

圖2 剝離試驗帶有宿主骨的(de)植入物(wù)TEM照(zhào)片

多(duō)孔塗層的(de)空間三維結構具有較高(gāo)的(de)孔隙率、理(lǐ)想的(de)孔徑、較高(gāo)的(de)摩擦系數及較低的(de)彈性模量，這(zhè)些特性可(kě)增加骨長(cháng)入的(de)速度和(hé)深度以及改善初始的(de)穩定性，使植入物(wù)具有更好的(de)骨整合和(hé)生物(wù)固定效果，各大(dà)關節廠商和(hé)加工服務提供商紛紛推出自己的(de)多(duō)孔塗層産品，如圖 3 中 a)、b) 所示，常見的(de)塗層類型包括金屬燒結多(duō)孔塗層、等離子噴塗金屬多(duō)孔塗層、等離子噴塗磷酸鈣塗層、金屬 / 磷酸鈣複合塗層等。

a）Depuy公司的(de)Gription塗層（采用(yòng)圓钛珠打底，表面燒結不規則钛顆粒）

b）Orchid公司的(de)ASYMMATRIX塗層
圖3 多(duō)孔塗層形貌圖

近年來(lái)增材制造技術也(yě)在該領域凸顯優勢，可(kě)由钛合金粉末通(tōng)過高(gāo)能束加工實現髋臼杯杯體與外側多(duō)孔結構的(de)短流程、近終形的(de)制備，國内已上市産品如愛(ài)康公司的(de) 3D 打印髋臼杯[5]，如圖 4 所示。

圖4 愛(ài)康公司的(de) 3D 打印髋臼杯

02髋關節多(duō)孔塗層的(de)評價
對(duì)髋關節塗層的(de)評價應遵循國内外相關的(de)指南(nán)文件[7,8]，國際、國内及行業标準進行，如無特别聲明(míng)，對(duì)塗層的(de)評價項目均針對(duì)最終産品，當産品因無法取樣用(yòng)于測試時(shí)，方可(kě)選取相同工藝的(de)試件。制造商應制定原材料的(de)規範，如基體的(de)材料牌号及符合的(de)标準、表面粗糙度等信息；钛及钛合金粉末參照(zhào) ASTM F1580 标準規定粉末化(huà)學成分(fēn)、雜(zá)質含量、顆粒大(dà)小、粒徑分(fēn)布等信息，羟基磷灰石參照(zhào) ASTM F1185 标準及 YY0303标準規定顆粒的(de)化(huà)學成分(fēn)、重金屬含量、HA 的(de)含量、Ca/P 比、顆粒大(dà)小、粒徑分(fēn)布等信息，β- 磷酸三鈣參照(zhào) ASTM F1088 标準規定顆粒的(de)化(huà)學成分(fēn)、重金屬含量、β- 磷酸三鈣的(de)含量、Ca/P 比、顆粒大(dà)小、粒徑分(fēn)布等信息。
制造商應明(míng)确噴塗、燒結、電泳沉積等制備塗層的(de)工藝方法，以及後處理(lǐ)措施，如用(yòng)于改善噴塗之後HA 結晶度和(hé)純度的(de)退火或固溶處理(lǐ)的(de)詳細過程等。
2.1 塗層成分(fēn)及體視學評價
制造商應關注塗層和(hé)基體的(de)化(huà)學成分(fēn)和(hé)顯微組織（晶粒尺寸、相組成等）經加工前後的(de)變化(huà)，尤其是工藝過程中引入的(de)雜(zá)質元素；并充分(fēn)參考現有國際國内标準及文獻資料。以羟基磷灰石塗層爲例，按照(zhào)ISO13779-2 标準《外科植入物(wù)羟基磷灰石 第 2 部分(fēn) 羟基磷灰石塗層》的(de)要求，應進行元素分(fēn)析，其 Ca/P比的(de)範圍介于 1.67-1.76 之間，重金屬元素的(de)極限含量如表 1 所示：

表 1 磷酸鈣塗層重金屬元素的(de)極限含量元素

在結晶相中，羟基磷灰石結晶相含量不少于 50%，α-TCP、β-TCP, TTCP、CaO 結晶相允許的(de)最大(dà)含量爲 5%；羟基磷灰石的(de)結晶度不低于45%。塗層的(de)表面形貌與假體初始固定和(hé)後期骨長(cháng)入效果密切相關，制造商應明(míng)确塗層層數、孔徑範圍和(hé)粗糙度，規定對(duì)塗層厚度、孔隙率、平均孔隙截距、塗層界面梯度的(de)要求，并參照(zhào) ASTM F1854 标準的(de)方法制定評價指标。
2.2 塗層機械性能評價
髋關節表面塗層優良的(de)機械性能可(kě)以應對(duì)人(rén)體在活動中的(de)力學挑戰，以保證産品植入身體後的(de)安全性和(hé)有效性。常見的(de)塗層機械性能測試方法包括：塗層的(de)剪切疲勞試驗、塗層靜态剪切強度測試、塗層與基體間拉伸強度測試、彎曲疲勞試驗、塗層磨耗試驗。通(tōng)過系列試驗可(kě)确定不同材料、表面條件、應力等因素下(xià)塗層服役的(de)可(kě)靠性。塗 層 的(de) 剪 切 疲 勞 試 驗 可(kě) 參 照(zhào)ASTM F1160 标準，其目的(de)是确定塗層在 107 次正應力循環下(xià)的(de)抗疲勞性能，以及塗層的(de)結合強度和(hé)耐久性。制造商應根據塗層類型，參照(zhào)同類産品及标準制定塗層的(de)剪切疲勞強度，如 ISO13179-1 标準中規定等離子噴塗純钛塗層 107 次正應力循環下(xià)的(de)疲勞剪切強度爲 10MPa。塗 層 靜 态 剪 切 強 度 測 試 參 照(zhào)ASTM F1044 标準，評價連續磷酸鈣總的(de)重金屬含量（以鉛計） 50塗層或金屬塗層對(duì)于基體的(de)剪切力或剪切後平行于水(shuǐ)平面的(de)塗層間的(de)結合力。制造商應根據塗層類型，參照(zhào)同類産品及标準制定塗層的(de)剪切強度，如 FDA 關于指南(nán)文件中規定，金屬塗層與基體結合界面的(de)靜态剪切強度不低于 20MPa。塗 層 靜 态 拉 伸 強 度 測 試 參 照(zhào)ASTM F1147 标準，評價連續磷酸鈣塗層或金屬塗層對(duì)于基體的(de)附著(zhe)力或塗層間的(de)結合力。制造商應根據塗層類型，參照(zhào)同類産品及标準制定塗層的(de)拉伸強度，如 FDA 關于指南(nán)文件中[9] 規定，金屬塗層與基體結合界面的(de)靜态拉伸強度不低于 22MPa；ISO13779-2 标 準 中 規 定， 羟 基 磷灰石塗層與基體的(de)粘結強度不低于15MPa。彎曲疲勞試驗可(kě)評價基體結合塗層後的(de)耐疲勞性能，也(yě)可(kě)爲塗層粘結效果（即抗破碎、抗裂紋等）提供一個(gè)主觀評價，進而評價塗層制備工藝及參數的(de)合理(lǐ)性。試驗方法可(kě)參照(zhào)ASTM F1160 标準，磷酸鈣塗層、金屬多(duō)孔和(hé)非多(duō)孔塗層、金屬 / 磷酸鈣均可(kě)進行該試驗。塗 層 的(de) 耐 磨 性 試 驗 按 照(zhào) ASTM F1978 标 準 進 行 磨 耗 試 驗，利 用(yòng)H-22 的(de)輪子裝載泰伯磨損機，并使用(yòng) 250g 的(de)總負荷，每個(gè)樣品應當運行至少 100 個(gè)周期。熱(rè)噴塗塗層在磨損 100 個(gè)周期後，其質量損耗的(de)總值應當小于 65mg（按重量計）。
2.3 塗層穩定性及耐腐蝕性評價
對(duì)于磷酸鈣類塗層，還(hái)應按照(zhào)ASTM F1926 标準，對(duì)噴塗後的(de)塗層的(de)溶解度和(hé)溶解速率進行試驗，研究其在 TRIS 緩沖溶液中的(de)體外溶解特性[10]，并與噴塗前的(de)顆粒溶解特性相對(duì)比。除關注塗層的(de)機械性能外，還(hái)應關注其耐腐蝕性能，已有研究證實Ti6Al4V 合金其中的(de) V、Al 是對(duì)生物(wù)體有潛在毒副作用(yòng)的(de)元素[11]，特别是 V 的(de)生物(wù)毒性要超過 Ni/Cr，如出現過度腐蝕，會導緻腐蝕産物(wù)進入人(rén)體組織，引起嚴重周圍組織毒性反應，導緻植入假體松動及翻修。對(duì)于基體和(hé)塗層的(de)成分(fēn)不同金屬等離子噴塗塗層，由于不同金屬間的(de)腐蝕電位不同，可(kě)能引起電偶腐蝕；電子束熔融增材制造的(de)産品，垂直于打印方向的(de)面上的(de)钛合金由于α+β 相界面積大(dà)，α 相含量較高(gāo)，且優先被溶解，造成其開路電位、腐蝕電位和(hé)鈍化(huà)電流密度較低，耐腐蝕性較鍛件有所下(xià)降[12]。制造商在開發塗層産品時(shí)，如預期匹配的(de)組合沒有骨科植入物(wù)領域的(de)成功應用(yòng)，應在産品上市前認真評估其風險,除關注不同材質界面間是否存在腐蝕現象和(hé)使用(yòng)電化(huà)學法确定腐蝕電位（Ecorr）及腐蝕速率（Icorr）外，還(hái)應進行産品的(de)金屬離子析出試驗，測定離子析出濃度并進行安全性評價。
2.4 塗層生物(wù)相容性評價
人(rén)工髋關節假體上的(de)塗層，應按照(zhào) GB/T16886 系列标準進行生物(wù)學評價，必要時(shí)開展生物(wù)學試驗，試驗項目如下(xià)表 2 所示。
表 2 GB/T16886 系列生物(wù)學試驗

如果多(duō)孔塗層在成分(fēn)、相組成、形态學等方面與已上市塗層産品無可(kě)比性，還(hái)應通(tōng)過動物(wù)實驗及适當的(de)組織學分(fēn)析，證明(míng)其在體内的(de)骨長(cháng)入效果（長(cháng)入深度、結合強度）或是是否會引起周圍組織的(de)損傷。
03塗層工藝的(de)評估
制造商除對(duì)塗層的(de)成分(fēn)、微觀組織、機械性能、生物(wù)學性能等進行研究外，還(hái)應評估塗層工藝對(duì)産品力學性能的(de)影(yǐng)響進行充分(fēn)評估。以高(gāo)溫燒結産品爲例，塗層制備需要在高(gāo)溫環境中長(cháng)時(shí)間加熱(rè)促進塗層與基體的(de)冶金結合，高(gāo)溫環境會使基體晶粒長(cháng)大(dà)，顯微組織爲粗大(dà)的(de)網籃狀組織和(hé)魏氏組織，燒結态股骨柄力學性能顯著降低[13]。爲保證人(rén)工髋關節類産品的(de)安全有效性，制造商除可(kě)按照(zhào) ASTM F1160 标準進行試件彎曲疲勞試驗以評價基體結合塗層後的(de)耐疲勞性能，還(hái)應提供應選取其燒結産品部件中的(de)“最差情況”按照(zhào) ISO7206系列标準進行産品的(de)疲勞試驗，如根據 ISO 7206-4 進行股骨柄的(de)柄部疲勞試驗；根據 ISO 7206-6 進行股骨 柄 的(de) 頭 頸 部 疲 勞 試 驗；按 照(zhào) ISO 7206-12 标準進行金屬髋臼抗變形試驗。
04結語
随著(zhe)臨床醫學和(hé)材料科技的(de)進步，表面塗層技術在關節假體領域得(de)到了(le)成功應用(yòng)，業界和(hé)監管機構也(yě)将更多(duō)的(de)關注塗層在關節臨床中的(de)應用(yòng)與評價。随著(zhe)基礎研究與臨床應用(yòng)結合的(de)不斷加快(kuài)，未來(lái)将會湧現出新的(de)多(duō)孔塗層産品，除本文中提及的(de)方法外，将會有更多(duō)與之相适應的(de)方法應用(yòng)于塗層評價。因此需要加強基礎研究能力，制定科學的(de)技術指标和(hé)試驗方法，以确保産品的(de)安全有效性，同時(shí)也(yě)爲注冊申報提供充分(fēn)的(de)支持性數據。

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審評四部 張家振 闵玥 翟豹 阿茹罕 劉斌 供稿
提示：本文略有删減，全文可(kě)參閱《生物(wù)骨科材料與臨床研究》2018 年 04 月(yuè) 第15 卷 第2 期