美(měi)國屈光(guāng)手術用(yòng)激光(guāng)治療設備監管經驗概述與分(fēn)析
随著(zhe)基于飛(fēi)秒、準分(fēn)子等激光(guāng)技術的(de)醫療器械産品被應用(yòng)在治療屈光(guāng)不正等問題上，屈光(guāng)手術用(yòng)激光(guāng)治療設備在眼科手術中的(de)使用(yòng)越來(lái)越廣泛。
此類産品的(de)原理(lǐ)是：激光(guāng)束經軟件控制，對(duì)角膜進行精确切削，改變角膜曲率從而達到矯正屈光(guāng)不正的(de)目的(de)。但激光(guāng)作爲能量産品的(de)屬性和(hé)眼部相對(duì)精細的(de)生理(lǐ)結構決定了(le)該類産品存在一定風險。美(měi)國食品藥品監督管理(lǐ)局（以下(xià)簡稱“FDA”）發布了(le)《緻眼科醫生關于屈光(guāng)手術用(yòng)激光(guāng)儀的(de)重要信函》（以下(xià)簡稱信函），以提示醫務工作者使用(yòng)該類産品可(kě)能存在的(de)問題和(hé)風險點。本文總結了(le)上述信函以及美(měi)國FDA《屈光(guāng)手術激光(guāng)設備的(de)試驗用(yòng)器械豁免（IDE）申報資料清單》（以下(xià)簡稱清單）的(de)有關要求，以期爲我國對(duì)該類産品的(de)注冊監管和(hé)臨床試驗審批提供借鑒經驗。
《清單》中提到的(de)試驗用(yòng)器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯邦食品藥品化(huà)妝品法案）對(duì)于僅用(yòng)于臨床試驗的(de)醫療器械的(de)管制措施，其主要的(de)精神是讓研究發展中的(de)醫療器械可(kě)以免除掉原有法規對(duì)以上市銷售爲目的(de)的(de)器械産品的(de)種種管制，而以較簡單的(de)方式讓制造商通(tōng)過臨床試驗來(lái)收集安全性和(hé)有效性的(de)信息資料，從而爲510(k) 法規和(hé)PMA（上市前批準）申請提供數據支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權FDA 對(duì)臨床試驗用(yòng)的(de)器械，可(kě)以免除企業注冊、産品登記、标示、510(k)、PMA 或 醫療器械傷害報告等規定，除設計控制外，也(yě)不必遵循質量體系法規的(de)要求，但仍要具有與上市時(shí)同樣的(de)合格标準（也(yě)就是說，制造商必須确保臨床試驗用(yòng)的(de)醫療器械已經符合安全性評估），遵守特别的(de)标識規定（如注明(míng)限臨床試驗使用(yòng)或警告語），也(yě)不允許制造商對(duì)臨床試驗用(yòng)的(de)醫療器械有廣告、商業化(huà)或任意延長(cháng)臨床試驗期限的(de)行爲。對(duì)于大(dà)多(duō)數的(de)PMA 申請而言，臨床試驗要求是必須的(de)。然而，制造商在提交510(k) 申請的(de)時(shí)候，卻僅在少數情況下(xià)要求提供臨床試驗數據。這(zhè)裏“試驗”還(hái)包括對(duì)已合法上市器械的(de)改進和(hé)新用(yòng)途的(de)臨床評價。
《清單》要求，申報者除了(le)要提交産品的(de)實驗室研究、動物(wù)實驗研究和(hé)臨床文獻等前期研究報告作爲支持性材料外，還(hái)應當有非常詳細的(de)臨床方案描述，包括對(duì)目标值、樣本量、對(duì)照(zhào)組設置等臨床試驗設計中至關重要的(de)環節，都有明(míng)确的(de)規定。
值得(de)一提的(de)是，《清單》中還(hái)明(míng)确規定豁免批準分(fēn)爲兩個(gè)階段，包括可(kě)行性研究（不多(duō)于20人(rén)的(de)臨床試驗）和(hé)超過20名受試者臨床試驗。可(kě)行性研究的(de)受試者人(rén)數和(hé)中心數量應當根據産品的(de)電氣安全性能、主要功能、關鍵工程要素等方面的(de)情況來(lái)确定。超過20人(rén)的(de)臨床試驗設備豁免必須在一般要求的(de)基礎上，提供設備不存在主要故障或者故障已經被解決到可(kě)以接受的(de)證據，以及上述可(kě)行性研究的(de)結果，并且可(kě)行性研究中的(de)所有病例情況應當被逐個(gè)具體分(fēn)析評估。
關于對(duì)照(zhào)組的(de)設置，《清單》中提到“從統計學觀點來(lái)看，與沒有對(duì)照(zhào)組的(de)試驗相比，這(zhè)種前瞻性、随機性、并行控制試驗應提供更加客觀的(de)結果。将同一名患者的(de)另一隻眼用(yòng)作對(duì)照(zhào)組可(kě)能比根本沒有對(duì)照(zhào)組要好。”
關鍵工程要素方面，《清單》中要求應提交設備屈光(guāng)誤差（例如，近視、散光(guāng)和(hé)遠(yuǎn)視）及激光(guāng)特征方面的(de)詳細科學分(fēn)析和(hé)技術分(fēn)析。
另外，《信函》描述了(le)兩種未獲批就已被使用(yòng)的(de)産品：“黑(hēi)盒激光(guāng)”（本國沒有獲批的(de)激光(guāng)産品）及“灰色市場(chǎng)激光(guāng)”（在美(měi)國生産但用(yòng)于出口的(de)或沒有收到FDA 批準就銷售的(de)進口激光(guāng)産品）。FDA 明(míng)确規定作爲未獲批的(de)III 類醫療設備，隻有在FDA 批準臨床試驗的(de)IDE 後才能用(yòng)于患者。在獲得(de)IDE 的(de)情況下(xià)，也(yě)僅可(kě)用(yòng)于治療特定情況的(de)少數受試者, 且進行的(de)任何研究也(yě)應當符合所有的(de)IDE 法規。此外，FDA 在《信函》中提到了(le)屈光(guāng)用(yòng)激光(guāng)設備的(de)常見不良事件，包括對(duì)角膜的(de)傷害（可(kě)能需要角膜移植或多(duō)次角膜手術來(lái)修複）、嚴重的(de)夜視問題以及時(shí)常發生的(de)過度矯正（≥ +2.00D）。這(zhè)些不良事件可(kě)能是由于激光(guāng)束作用(yòng)光(guāng)區(qū)過小，激光(guāng)均勻性嚴重不足，進而産生一種非球面的(de)切削模式。
《清單》和(hé)《信函》主要說明(míng)了(le)屈光(guāng)手術用(yòng)激光(guāng)産品的(de)非上市使用(yòng)情況，反映了(le)美(měi)國FDA 在此方面的(de)監管經驗和(hé)臨床試驗監管的(de)要求，也(yě)列舉了(le)該類産品可(kě)能産生的(de)一些不良事件及其原因，對(duì)于今後我國完善該領域的(de)監督管理(lǐ)具有借鑒意義。
然而，《清單》誕生時(shí)間較早，更多(duō)是基于準分(fēn)子激光(guāng)等産品的(de)特點給出的(de)管理(lǐ)意見，對(duì)于目前屈光(guāng)治療廣泛采用(yòng)的(de)飛(fēi)秒激光(guāng)的(de)注冊監管，應當在上述文件的(de)基礎上，有所揚棄的(de)學習(xí)借鑒。
我國于2007 年發布了(le)YY 0599《激光(guāng)治療設備 準分(fēn)子激光(guāng)角膜屈光(guāng)治療機》的(de)行業标準，并于2015 年進行了(le)修訂。目前國際國内均尚未制定飛(fēi)秒激光(guāng)産品的(de)标準，相關領域監管缺乏可(kě)以依據的(de)技術指導。爲此，器審中心在參考和(hé)借鑒《清單》和(hé)《信函》的(de)基礎上結合自身技術優勢制定了(le)《眼科飛(fēi)秒激光(guāng)治療設備技術審查指導原則》，填補了(le)此類産品的(de)監管指導空白。
此外，在《飛(fēi)秒激光(guāng)應用(yòng)于角膜制瓣的(de)臨床試驗指導原則》的(de)制定過程中，參考了(le)《清單》中關于LASIK 屈光(guāng)手術的(de)相關描述，要求申請人(rén)提供動物(wù)實驗及小樣本量臨床試驗，隻有當小樣本量的(de)臨床試驗完成可(kě)行性分(fēn)析後方可(kě)進行大(dà)樣本量規範的(de)臨床試驗。而且我們更關注臨床試驗中使用(yòng)的(de)關鍵性能參數，要求在臨床試驗報告中體現關鍵性能參數包括掃描方式、激光(guāng)波長(cháng)、脈沖重複率、脈沖寬度（持續時(shí)間、半高(gāo)寬）、脈沖能量及光(guāng)束發散角。同時(shí)還(hái)要求在同品種比對(duì)的(de)清單中詳細分(fēn)析的(de)關鍵性能參數和(hé)功能的(de)差異。在對(duì)照(zhào)組的(de)設置方面，由于《清單》主要是對(duì)做(zuò)完準分(fēn)子激光(guāng)手術後整個(gè)屈光(guāng)手術的(de)評價，器審中心拟制定的(de)《飛(fēi)秒激光(guāng)應用(yòng)于角膜制瓣的(de)臨床試驗指導原則》主要評價角膜瓣的(de)制作效果，二者側重點不同，因而《飛(fēi)秒激光(guāng)應用(yòng)于角膜制瓣的(de)臨床試驗指導原則》雖計劃同樣設計前瞻性的(de)研究方案、不設置器械對(duì)照(zhào)，但并未采用(yòng)同一患者左右對(duì)照(zhào)的(de)方式，而是以患者水(shuǐ)平的(de)結果作爲主要分(fēn)析，采用(yòng)單組目标值及單人(rén)單眼的(de)方式，以期更客觀的(de)評價成瓣的(de)質量。
《信函》中提到激光(guāng)束作用(yòng)光(guāng)區(qū)過小，激光(guāng)均勻性嚴重不足可(kě)能導緻嚴重不良事件，未來(lái)注冊資料的(de)審查中也(yě)可(kě)以著(zhe)重關注此類技術指标及其對(duì)安全性的(de)影(yǐng)響。
本文主要對(duì)美(měi)國FDA 發布的(de)《信函》和(hé)《清單》進行總結與分(fēn)析，歸納了(le)該類産品的(de)主要風險點和(hé)對(duì)我國監管有較大(dà)借鑒意義的(de)條款。這(zhè)些内容在我國相關指導原則中有所參考。兩份文件都反映出對(duì)該類産品應當進行嚴格監管，但兩份文件的(de)針對(duì)對(duì)象不同，同時(shí)也(yě)不太符合我國的(de)行業現狀，應當有所選擇地學習(xí)借鑒。
審評二部 申高(gāo) 王澤華 供稿
此類産品的(de)原理(lǐ)是：激光(guāng)束經軟件控制，對(duì)角膜進行精确切削，改變角膜曲率從而達到矯正屈光(guāng)不正的(de)目的(de)。但激光(guāng)作爲能量産品的(de)屬性和(hé)眼部相對(duì)精細的(de)生理(lǐ)結構決定了(le)該類産品存在一定風險。美(měi)國食品藥品監督管理(lǐ)局（以下(xià)簡稱“FDA”）發布了(le)《緻眼科醫生關于屈光(guāng)手術用(yòng)激光(guāng)儀的(de)重要信函》（以下(xià)簡稱信函），以提示醫務工作者使用(yòng)該類産品可(kě)能存在的(de)問題和(hé)風險點。本文總結了(le)上述信函以及美(měi)國FDA《屈光(guāng)手術激光(guāng)設備的(de)試驗用(yòng)器械豁免（IDE）申報資料清單》（以下(xià)簡稱清單）的(de)有關要求，以期爲我國對(duì)該類産品的(de)注冊監管和(hé)臨床試驗審批提供借鑒經驗。
《清單》中提到的(de)試驗用(yòng)器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯邦食品藥品化(huà)妝品法案）對(duì)于僅用(yòng)于臨床試驗的(de)醫療器械的(de)管制措施，其主要的(de)精神是讓研究發展中的(de)醫療器械可(kě)以免除掉原有法規對(duì)以上市銷售爲目的(de)的(de)器械産品的(de)種種管制，而以較簡單的(de)方式讓制造商通(tōng)過臨床試驗來(lái)收集安全性和(hé)有效性的(de)信息資料，從而爲510(k) 法規和(hé)PMA（上市前批準）申請提供數據支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權FDA 對(duì)臨床試驗用(yòng)的(de)器械，可(kě)以免除企業注冊、産品登記、标示、510(k)、PMA 或 醫療器械傷害報告等規定，除設計控制外，也(yě)不必遵循質量體系法規的(de)要求，但仍要具有與上市時(shí)同樣的(de)合格标準（也(yě)就是說，制造商必須确保臨床試驗用(yòng)的(de)醫療器械已經符合安全性評估），遵守特别的(de)标識規定（如注明(míng)限臨床試驗使用(yòng)或警告語），也(yě)不允許制造商對(duì)臨床試驗用(yòng)的(de)醫療器械有廣告、商業化(huà)或任意延長(cháng)臨床試驗期限的(de)行爲。對(duì)于大(dà)多(duō)數的(de)PMA 申請而言，臨床試驗要求是必須的(de)。然而，制造商在提交510(k) 申請的(de)時(shí)候，卻僅在少數情況下(xià)要求提供臨床試驗數據。這(zhè)裏“試驗”還(hái)包括對(duì)已合法上市器械的(de)改進和(hé)新用(yòng)途的(de)臨床評價。
《清單》要求，申報者除了(le)要提交産品的(de)實驗室研究、動物(wù)實驗研究和(hé)臨床文獻等前期研究報告作爲支持性材料外，還(hái)應當有非常詳細的(de)臨床方案描述，包括對(duì)目标值、樣本量、對(duì)照(zhào)組設置等臨床試驗設計中至關重要的(de)環節，都有明(míng)确的(de)規定。
值得(de)一提的(de)是，《清單》中還(hái)明(míng)确規定豁免批準分(fēn)爲兩個(gè)階段，包括可(kě)行性研究（不多(duō)于20人(rén)的(de)臨床試驗）和(hé)超過20名受試者臨床試驗。可(kě)行性研究的(de)受試者人(rén)數和(hé)中心數量應當根據産品的(de)電氣安全性能、主要功能、關鍵工程要素等方面的(de)情況來(lái)确定。超過20人(rén)的(de)臨床試驗設備豁免必須在一般要求的(de)基礎上，提供設備不存在主要故障或者故障已經被解決到可(kě)以接受的(de)證據，以及上述可(kě)行性研究的(de)結果，并且可(kě)行性研究中的(de)所有病例情況應當被逐個(gè)具體分(fēn)析評估。
關于對(duì)照(zhào)組的(de)設置，《清單》中提到“從統計學觀點來(lái)看，與沒有對(duì)照(zhào)組的(de)試驗相比，這(zhè)種前瞻性、随機性、并行控制試驗應提供更加客觀的(de)結果。将同一名患者的(de)另一隻眼用(yòng)作對(duì)照(zhào)組可(kě)能比根本沒有對(duì)照(zhào)組要好。”
關鍵工程要素方面，《清單》中要求應提交設備屈光(guāng)誤差（例如，近視、散光(guāng)和(hé)遠(yuǎn)視）及激光(guāng)特征方面的(de)詳細科學分(fēn)析和(hé)技術分(fēn)析。
另外，《信函》描述了(le)兩種未獲批就已被使用(yòng)的(de)産品：“黑(hēi)盒激光(guāng)”（本國沒有獲批的(de)激光(guāng)産品）及“灰色市場(chǎng)激光(guāng)”（在美(měi)國生産但用(yòng)于出口的(de)或沒有收到FDA 批準就銷售的(de)進口激光(guāng)産品）。FDA 明(míng)确規定作爲未獲批的(de)III 類醫療設備，隻有在FDA 批準臨床試驗的(de)IDE 後才能用(yòng)于患者。在獲得(de)IDE 的(de)情況下(xià)，也(yě)僅可(kě)用(yòng)于治療特定情況的(de)少數受試者, 且進行的(de)任何研究也(yě)應當符合所有的(de)IDE 法規。此外，FDA 在《信函》中提到了(le)屈光(guāng)用(yòng)激光(guāng)設備的(de)常見不良事件，包括對(duì)角膜的(de)傷害（可(kě)能需要角膜移植或多(duō)次角膜手術來(lái)修複）、嚴重的(de)夜視問題以及時(shí)常發生的(de)過度矯正（≥ +2.00D）。這(zhè)些不良事件可(kě)能是由于激光(guāng)束作用(yòng)光(guāng)區(qū)過小，激光(guāng)均勻性嚴重不足，進而産生一種非球面的(de)切削模式。
《清單》和(hé)《信函》主要說明(míng)了(le)屈光(guāng)手術用(yòng)激光(guāng)産品的(de)非上市使用(yòng)情況，反映了(le)美(měi)國FDA 在此方面的(de)監管經驗和(hé)臨床試驗監管的(de)要求，也(yě)列舉了(le)該類産品可(kě)能産生的(de)一些不良事件及其原因，對(duì)于今後我國完善該領域的(de)監督管理(lǐ)具有借鑒意義。
然而，《清單》誕生時(shí)間較早，更多(duō)是基于準分(fēn)子激光(guāng)等産品的(de)特點給出的(de)管理(lǐ)意見，對(duì)于目前屈光(guāng)治療廣泛采用(yòng)的(de)飛(fēi)秒激光(guāng)的(de)注冊監管，應當在上述文件的(de)基礎上，有所揚棄的(de)學習(xí)借鑒。
我國于2007 年發布了(le)YY 0599《激光(guāng)治療設備 準分(fēn)子激光(guāng)角膜屈光(guāng)治療機》的(de)行業标準，并于2015 年進行了(le)修訂。目前國際國内均尚未制定飛(fēi)秒激光(guāng)産品的(de)标準，相關領域監管缺乏可(kě)以依據的(de)技術指導。爲此，器審中心在參考和(hé)借鑒《清單》和(hé)《信函》的(de)基礎上結合自身技術優勢制定了(le)《眼科飛(fēi)秒激光(guāng)治療設備技術審查指導原則》，填補了(le)此類産品的(de)監管指導空白。
此外，在《飛(fēi)秒激光(guāng)應用(yòng)于角膜制瓣的(de)臨床試驗指導原則》的(de)制定過程中，參考了(le)《清單》中關于LASIK 屈光(guāng)手術的(de)相關描述，要求申請人(rén)提供動物(wù)實驗及小樣本量臨床試驗，隻有當小樣本量的(de)臨床試驗完成可(kě)行性分(fēn)析後方可(kě)進行大(dà)樣本量規範的(de)臨床試驗。而且我們更關注臨床試驗中使用(yòng)的(de)關鍵性能參數，要求在臨床試驗報告中體現關鍵性能參數包括掃描方式、激光(guāng)波長(cháng)、脈沖重複率、脈沖寬度（持續時(shí)間、半高(gāo)寬）、脈沖能量及光(guāng)束發散角。同時(shí)還(hái)要求在同品種比對(duì)的(de)清單中詳細分(fēn)析的(de)關鍵性能參數和(hé)功能的(de)差異。在對(duì)照(zhào)組的(de)設置方面，由于《清單》主要是對(duì)做(zuò)完準分(fēn)子激光(guāng)手術後整個(gè)屈光(guāng)手術的(de)評價，器審中心拟制定的(de)《飛(fēi)秒激光(guāng)應用(yòng)于角膜制瓣的(de)臨床試驗指導原則》主要評價角膜瓣的(de)制作效果，二者側重點不同，因而《飛(fēi)秒激光(guāng)應用(yòng)于角膜制瓣的(de)臨床試驗指導原則》雖計劃同樣設計前瞻性的(de)研究方案、不設置器械對(duì)照(zhào)，但并未采用(yòng)同一患者左右對(duì)照(zhào)的(de)方式，而是以患者水(shuǐ)平的(de)結果作爲主要分(fēn)析，采用(yòng)單組目标值及單人(rén)單眼的(de)方式，以期更客觀的(de)評價成瓣的(de)質量。
《信函》中提到激光(guāng)束作用(yòng)光(guāng)區(qū)過小，激光(guāng)均勻性嚴重不足可(kě)能導緻嚴重不良事件，未來(lái)注冊資料的(de)審查中也(yě)可(kě)以著(zhe)重關注此類技術指标及其對(duì)安全性的(de)影(yǐng)響。
本文主要對(duì)美(měi)國FDA 發布的(de)《信函》和(hé)《清單》進行總結與分(fēn)析，歸納了(le)該類産品的(de)主要風險點和(hé)對(duì)我國監管有較大(dà)借鑒意義的(de)條款。這(zhè)些内容在我國相關指導原則中有所參考。兩份文件都反映出對(duì)該類産品應當進行嚴格監管，但兩份文件的(de)針對(duì)對(duì)象不同，同時(shí)也(yě)不太符合我國的(de)行業現狀，應當有所選擇地學習(xí)借鑒。
審評二部 申高(gāo) 王澤華 供稿