生物(wù)醫用(yòng)可(kě)降解金屬是指能在體内逐漸降解，并伴随著(zhe)腐蝕産物(wù)的(de)釋放在宿主體内産生适當的(de)宿主反應，而且在幫助宿主完成組織修複之後完全降解，不在宿主體内殘留的(de)金屬材料。21世紀以來(lái)，生物(wù)醫用(yòng)可(kě)降解金屬（Biodegradable Metals）成爲生物(wù)醫用(yòng)金屬材料領域最熱(rè)、最活躍的(de)研究方向。歐盟正通(tōng)過第七框架下(xià)的(de)People Programme（Marie Curie Actions）滾動支持研究開發新型可(kě)降解鎂基金屬；美(měi)國國家自然科學基金會于2008年批複“革命性醫用(yòng)金屬材料”工程研究中心，投資1800萬美(měi)金用(yòng)于可(kě)降解鎂基金屬材料及植入器件研究。我國的(de)可(kě)降解金屬研究處于國際并跑階段，特别是可(kě)降解鎂基金屬的(de)設計與制備、表面改性、降解行爲、生物(wù)相容性等方面已開展了(le)大(dà)量的(de)探索研究工作并已開始進入臨床應用(yòng)研究階段。國家先後在國家重點基礎研究發展計劃（973）、國家高(gāo)技術研究發展計劃（863）、國家科技支撐計劃、國家自然科學基金等項目設立了(le)可(kě)降解金屬及其醫療器械産品研發的(de)課題，鼓勵科技原始創新。
目前可(kě)降解金屬材料已經發展出了(le)以鎂基、鋅基、鐵基等幾大(dà)類代表性系列，其中鎂及其合金以其優異的(de)理(lǐ)化(huà)性能和(hé)良好的(de)生物(wù)相容性脫穎而出，受到了(le)人(rén)們的(de)廣泛關注。可(kě)降解鎂骨科材料作爲一種新型醫用(yòng)植入物(wù)，在體内服役完畢後，可(kě)以在人(rén)體内完全降解吸收，免去了(le)病人(rén)二次開刀(dāo)的(de)心理(lǐ)和(hé)生理(lǐ)痛苦，也(yě)大(dà)大(dà)降低病人(rén)的(de)經濟負擔。
一、鎂概述
從材料學角度而言，鎂及其合金屬于典型的(de)輕金屬，純鎂的(de)密度爲1.74g/cm3，鎂合金的(de)密度爲1.75-1.84g/cm3，與人(rén)皮質骨密度相近（1.8-2.1g/cm3），要遠(yuǎn)低于醫用(yòng)钛合金（4.5g/cm3）和(hé)醫用(yòng)不鏽鋼（7.6g/cm3）。鎂及其合金的(de)Young’s模量約爲41-45GPa，不及醫用(yòng)钛合金的(de)1/3，與人(rén)體皮質骨彈性模量更爲接近。在骨科應用(yòng)中，能夠有效緩解應力屏蔽效應，促進患處骨組織功能重建。
從生物(wù)學角度來(lái)說，鎂是人(rén)體必需的(de)金屬元素，其含量僅次于鈣、鈉、鉀元素，幾乎參與著(zhe)體内所有的(de)生理(lǐ)生化(huà)反應，在蛋白質、核酸的(de)合成中具有重要調節作用(yòng)。作爲多(duō)種酶的(de)輔助因子，鎂還(hái)起到了(le)穩定DNA和(hé)RNA結構、維持細胞膜電位的(de)作用(yòng)。成年人(rén)每日推薦的(de)鎂攝入量爲375mg，通(tōng)過腸和(hé)腎髒來(lái)維持體内鎂含量的(de)穩定，在正常人(rén)體中，過量的(de)鎂會通(tōng)過尿液迅速排出體外。
一個(gè)正常成年人(rén)體内約含有24g的(de)鎂，其中超過50%都存在于骨中。在骨科應用(yòng)中，鎂是骨生長(cháng)代謝所必需的(de)元素，通(tōng)過與成骨細胞表面的(de)整合素相互作用(yòng)，促進成骨細胞的(de)粘附和(hé)增殖，達到骨生長(cháng)的(de)作用(yòng)。人(rén)體缺鎂會引起骨吸收以及骨質疏松症，對(duì)骨的(de)正常生長(cháng)和(hé)發育造成不利影(yǐng)響。因而，在體内采用(yòng)鎂及其合金作爲骨科植入材料具有其天然優勢。
二、可(kě)降解醫用(yòng)鎂基金屬骨科材料發展曆史
早在1907年，Lambotte就使用(yòng)鐵絲環紮術和(hé)一塊帶有六個(gè)鋼螺絲的(de)鎂闆來(lái)固定骨折的(de)小腿，但是由于鎂和(hé)鐵接觸後發生電化(huà)學反應，加速了(le)鎂的(de)腐蝕，術後一天即觀察到了(le)大(dà)量的(de)皮下(xià)氣腔，并伴有局部有腫脹和(hé)疼痛。因此在排除了(le)鎂和(hé)其他(tā)金屬混用(yòng)後，Lambotte與其助手Jean Verbrugge用(yòng)鎂釘治愈了(le)4例兒(ér)童肱骨髁骨折（圖1），除發現氣泡産生外，沒有其它不良反應發生。Jean Verbrugge在接下(xià)來(lái)的(de)幾年裏，采用(yòng)鎂及其合金（AZ63和(hé)Mg-8wt.%Al）進行了(le)25例骨折治療的(de)臨床實驗，如圖2所示。由于鎂在植入後的(de)快(kuài)速腐蝕降解，鎂闆和(hé)鎂釘固定系統植入三周後，骨折線即消失不見。除此之外，有病人(rén)反映，植入部位會有暫時(shí)的(de)麻木(mù)感覺，但沒有組織感染迹象或不良反應發生。在這(zhè)些病例中，因植入尺寸以及位置不同，鎂在人(rén)體内在三個(gè)星期到一年最終吸收。McBride進行的(de)臨床應用(yòng)探索，如圖3所示，發現鎂可(kě)以加速治療初期結締組織的(de)早期增殖和(hé)愈合組織的(de)增生。1940年，Maier使用(yòng)了(le)由梭形鎂片制成的(de)針治療肱骨骨折，并且在接下(xià)來(lái)的(de)14年獲得(de)良好的(de)恢複。
圖1 Lambotte報道的(de)兒(ér)童肱骨髁上骨折（A）采用(yòng)鎂金屬釘固定（B）的(de)病例。幾個(gè)月(yuè)之後，鎂釘全部降解，骨折部位已經愈合穩定，如圖C所示。沒有感染和(hé)疼痛現象發生，該兒(ér)童肘部功能恢複良好（D）。
圖2 A, B爲采用(yòng)鎂闆和(hé)鎂釘爲兒(ér)童的(de)踝部骨折進行固定，（A）術後X光(guāng)顯示有氣泡形成；（B）鎂闆術後3周已基本腐蝕降解。（C）爲采用(yòng)鎂釘治療兒(ér)童髁部肱骨骨折的(de)術後X光(guāng)照(zhào)片，顯示植入早期皮下(xià)有氣泡形成。
圖3 McBride采用(yòng)Mg-Mn合金做(zuò)成薄的(de)帶角度的(de)闆和(hé)螺釘獲得(de)無旋轉扭曲的(de)骨愈合效果。
盡管早期研究上顯示出鎂金屬作爲生物(wù)醫用(yòng)材料具有一些特有的(de)優勢，但由于其耐蝕性能不能令人(rén)滿意，而當時(shí)恰巧誕生了(le)具有生物(wù)惰性的(de)不鏽鋼，所以鎂金屬在那個(gè)年代就被人(rén)們所放棄了(le)。
三、可(kě)降解醫用(yòng)鎂基金屬骨科材料研究現狀
近年來(lái)，随著(zhe)金屬材料技術的(de)發展，鎂合金的(de)力學性能和(hé)耐蝕性能均得(de)到大(dà)幅改善。生物(wù)可(kě)降解金屬新概念的(de)提出，使鎂基金屬的(de)醫學應用(yòng)研究又重新獲得(de)重視，針對(duì)可(kě)降解鎂基金屬材料在骨科植入物(wù)産品中的(de)應用(yòng)進行了(le)大(dà)量的(de)體内外研究。
在2005年，Witte等研究了(le)鑄态AZ31、AZ91、LAE442以及WE43四種工業用(yòng)鎂合金在豚鼠股骨内的(de)植入行爲。研究結果表明(míng)，在植入1周後所有實驗組中均在皮下(xià)發現了(le)H2氣囊，但這(zhè)些氣囊在2-3周後自行消失，沒有對(duì)豚鼠産生不良影(yǐng)響。同時(shí)，這(zhè)四種鎂合金表面在降解的(de)過程中均形成了(le)一層與周圍骨組織直接接觸的(de)含Ca以及P的(de)礦物(wù)層。與PLA對(duì)照(zhào)組相比，在植入6周、18周之後，鎂合金的(de)植入顯著的(de)增加了(le)骨膜處和(hé)骨内膜處新骨生成量。2007年Duygulu等将AZ31鎂合金螺釘植入羊的(de)髋骨，在植入3個(gè)月(yuè)後，螺釘發生了(le)明(míng)顯的(de)降解，降解的(de)部分(fēn)被新生骨所取代。張廣道等設計了(le)AZ31B鎂合金骨釘和(hé)骨闆固定系統，在植入兔下(xià)颌骨2周之後，鎂合金固定系統被一層纖維結締組織包裹，切開結締組織有一些炎性物(wù)滲出，同時(shí)在纖維間分(fēn)布有大(dà)量的(de)骨小梁和(hé)毛細血管，并且有部分(fēn)鈣磷鹽的(de)沉積，植入8周後，新生骨組織已經分(fēn)化(huà)成表層平行排列的(de)骨闆和(hé)骨松質，而Ti-6Al-4V對(duì)照(zhào)組中隻觀察到了(le)大(dà)量平行排列的(de)纖維細胞，未見明(míng)顯的(de)骨小梁生成。在植入8周的(de)時(shí)間内，兔血清中鎂濃度正常，但是尿液中鎂濃度較高(gāo)，這(zhè)也(yě)證明(míng)了(le)動物(wù)可(kě)以通(tōng)過腎髒代謝，将鎂釘降解産生的(de)鎂通(tōng)過尿液排出體外，從而維持血清中鎂含量的(de)穩定。Li等将鎂鈣合金棒植入兔股骨中研究鎂鈣合金的(de)生物(wù)相容性，經過3個(gè)月(yuè)，金屬棒完全降解，常規病理(lǐ)檢查發現植入部位有新生骨的(de)産生，血清血清電解質沒有明(míng)顯變化(huà)，證實鎂鈣合金可(kě)作爲骨固定可(kě)降解生物(wù)材料。這(zhè)些動物(wù)體内實驗證明(míng)鎂基金屬作爲骨科植入材料比較安全，并且能夠促進新骨生成。
近幾年先後有純鎂及鎂合金材料的(de)臨床植入研究報道。2013年，Windhagen等進行了(le)MgYREZr合金空心螺釘進行腳拇指外翻手術後固定的(de)臨床研究工作。MgYREZr合金螺釘植入的(de)6個(gè)月(yuè)内，在植入部位沒有觀察到排異反應、骨溶解以及炎症反應，同時(shí)也(yě)未見跖趾關節強直現象。影(yǐng)像學檢測表明(míng)，植入物(wù)部位沒有發生缺血性壞死以及氣體聚集。植入6個(gè)月(yuè)後，MgYREZr合金螺釘未全部降解，骨組織已經完全愈合（圖4）。
圖4 輕度拇外翻畸形的(de)術x光(guāng)片(鎂螺釘與钛螺釘的(de)植入對(duì)比）
2015年，Yu等嘗試了(le)在移位股骨頸骨折手術中采用(yòng)純Mg螺釘固定血管化(huà)髂骨假體。在19名接受純Mg螺釘固定手術的(de)患者中，隻有1名患者出現了(le)髋關節骨折不愈合，其餘患者均恢複較好。純鎂螺釘在12個(gè)月(yuè)内完全降解，在植入期間也(yě)能夠促進新骨的(de)生成。2016年，Lee等報道了(le)采用(yòng)Mg-5Ca-1Zn螺釘進行手掌骨折内固定。在他(tā)們長(cháng)達1年的(de)跟蹤研究中發現，在鎂合金螺釘植入4-6周之後骨折就開始愈合。在植入6個(gè)月(yuè)後，鎂合金螺釘由于不斷降解直徑顯著減小。植入1年之後，鎂合金螺釘已經完全降解，同時(shí)桡骨遠(yuǎn)端處的(de)骨折已經完全愈合。他(tā)們的(de)臨床研究發現，鎂合金螺釘在整個(gè)植入期間不會使患者産生疼痛或者不适感，患處骨折愈合之後也(yě)不會影(yǐng)響手掌的(de)正常活動。Zhao等在2016年報道采用(yòng)純鎂螺釘對(duì)保髋手術中的(de)假體進行固定。在植入1個(gè)月(yuè)之後，螺釘直徑減小率爲(3.7±0.4)%，而在植入12個(gè)月(yuè)之後，直徑減小率升高(gāo)爲(25.2±1.8)%。在整個(gè)植入期間，患者血清中Mg、Ca以及P元素的(de)含量均維持在正常範圍内。他(tā)們認爲，純鎂螺釘不會引起植入物(wù)周圍組織壞死，人(rén)體對(duì)于純鎂螺釘的(de)降解産物(wù)也(yě)是可(kě)耐受的(de)，具有較好的(de)生物(wù)相容性。
基于臨床實驗的(de)良好表現，2013年德國Syntellix AG公司開發的(de)MAGNEZIX MgYREZr可(kě)降解鎂合金壓縮螺釘（圖5）成爲全世界第一個(gè)獲得(de)CE認證的(de)骨科産品，用(yòng)于小骨和(hé)骨碎片的(de)固定。韓國U&I公司制造的(de)Mg-Ca鎂合金螺釘（圖6）也(yě)通(tōng)過了(le)韓國MFDS的(de)批準，用(yòng)于治關節的(de)骨折固定。
圖5 德國Syntellix AG公司開發的(de)MAGNEZIX可(kě)降解鎂合金螺釘
圖6 韓國U&I公司制造的(de)Mg-Ca鎂合金骨科産品
在我國的(de)可(kě)降解金屬内植入産品的(de)開發也(yě)取得(de)了(le)顯著進步，已有多(duō)家公司進行了(le)臨床前動物(wù)實驗，并且東莞宜安科技有限公司的(de)可(kě)降解純鎂螺釘已經進入臨床審批階段。
目前臨床應用(yòng)的(de)可(kě)降解金屬材料多(duō)爲可(kě)降解純鎂或鎂合金的(de)螺釘，由于其力學強度較钛、不鏽鋼等材質差，因此現階段主要應用(yòng)于非承重區(qū)的(de)固定。
四、可(kě)降解生物(wù)醫用(yòng)鎂基金屬的(de)發展展望
通(tōng)過前期的(de)基礎研究和(hé)臨床試驗研究發現，可(kě)降解鎂基金屬具有良好的(de)生物(wù)相容性和(hé)骨誘導性，同時(shí)由于材料科學的(de)進步，其降解速率也(yě)能控制在合理(lǐ)的(de)範圍内，雖然由于其力學性能的(de)不足，目前在臨床上的(de)應用(yòng)範圍具有一定的(de)局限性，但其良好療效已經預示著(zhe)可(kě)降解鎂作爲骨科植入物(wù)具有廣闊的(de)發展前景。
根據目前的(de)研究現狀，預測可(kě)降解鎂基金屬骨科材料未來(lái)的(de)研發方向一是提高(gāo)其材料學性能，采用(yòng)合金化(huà)手段、表面改性化(huà)處理(lǐ)以及複合材料技術的(de)制備，從根本上控制鎂的(de)腐蝕速率和(hé)力學強度，擴大(dà)其适用(yòng)範圍；另一個(gè)方面是提高(gāo)其生物(wù)功能，通(tōng)過各種合金元素中不同降解産物(wù)的(de)生物(wù)和(hé)生理(lǐ)功能，以一種可(kě)控的(de)方式促進局部組織的(de)重建。随著(zhe)實驗和(hé)臨床的(de)反饋以及生物(wù)材料技術斷提高(gāo)，未來(lái)可(kě)降解鎂基金屬必定會在骨科臨床治療中被廣泛應用(yòng)。
參考文獻
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審評四部 甄珍 劉斌供稿