一、概述
近年來(lái)，“定制式”、“個(gè)性化(huà)”、“3D打印”等詞語被廣泛地應用(yòng)于醫療領域，一方面說明(míng)了(le)公衆對(duì)于疾病診斷水(shuǐ)平的(de)要求在不斷提升，另一方面也(yě)體現出醫療服務正在向“精準化(huà)”發展。美(měi)國從上世紀三十年代末開始對(duì)醫療器械進行立法，是世界上較早開展醫療器械監管的(de)國家之一，其醫療器械監管的(de)要求和(hé)經驗一直是各國醫療器械監管部門的(de)重要參考依據，本文将梳理(lǐ)美(měi)國常規醫療器械、定制器械、患者匹配器械、人(rén)道主義用(yòng)器械、3D打印器械的(de)監管模式，以供相關方參考。
二、美(měi)國常規醫療器械監管模式1
美(měi)國食品藥品監督管理(lǐ)局（FDA）依據醫療器械的(de)風險等級對(duì)産品實行分(fēn)類管理(lǐ)，包括第I、Ⅱ、Ⅲ類醫療器械。不同風險産品應對(duì)應不同的(de)上市要求。其中，對(duì)于具有中等到較高(gāo)風險的(de)第Ⅱ類醫療器械，FDA通(tōng)過一般控制和(hé)特殊控制（即需符合性能标準）來(lái)降低産品的(de)風險，申請人(rén)需要将申報産品與已上市産品進行實質性等同比較，以獲得(de)上市前通(tōng)告（以下(xià)簡稱“510(k)”）。對(duì)于具有較高(gāo)臨床風險,或是用(yòng)于維持生命的(de)第Ⅲ類器械,如心髒起搏器、乳房(fáng)植入假體等産品，FDA實行嚴格的(de)上市前審批（以下(xià)簡稱PMA）制度,申請人(rén)需要提交包括理(lǐ)化(huà)性能、機械性能、生物(wù)相容性、動物(wù)實驗等内容的(de)臨床前研究資料，以及人(rén)體臨床試驗研究數據來(lái)證明(míng)産品的(de)安全和(hé)有效。
1注：本文中“常規醫療器械”指通(tōng)過510(k)和(hé)PMA審批上市的(de)産品，不包括人(rén)道主義用(yòng)器械、定制器械等豁免510(k)和(hé)PMA要求、可(kě)另行審評審批的(de)器械産品。
三、美(měi)國定制類醫療器械監管模式
定制類器械（Customized Device）泛指具有“個(gè)性化(huà)設計”和(hé)“定制式生産”特點的(de)醫療器械。在美(měi)國，定制類器械可(kě)包括定制器械（Custom Device）和(hé)患者匹配器械（Patient-matched Device or Patient-specific Device）兩種亞型2，FDA分(fēn)别采用(yòng)不同的(de)模式進行監管。其中，患者匹配器械遵循常規醫療器械的(de)監管模式，而定制器械則根據特定要求，采用(yòng)簡化(huà)的(de)監管模式。
2注：爲方便理(lǐ)解而歸類，非官方定義。
1、定制器械
FDA于1976年頒布的(de)《聯邦食品、藥品和(hé)化(huà)妝品法案》（以下(xià)簡稱“食藥化(huà)法”）修訂案，首次提出了(le)定制器械。2012年《食品和(hé)藥品監管安全和(hé)創新法案》中補充增加了(le)對(duì)于定制器械臨床使用(yòng)和(hé)上市後管理(lǐ)的(de)限定，完善了(le)監管要求。2014年9月(yuè)，FDA正式發布《定制器械豁免》(Custom Device Exemption)指南(nán)文件[1]詳細解讀了(le)定制器械的(de)法規條款和(hé)相關要求。
FDA在定制器械豁免指南(nán)中特别指出，隻有同時(shí)滿足食藥化(huà)法第520(b)條款各項要求時(shí)，醫療器械才可(kě)以被認定爲定制器械。食藥化(huà)法第520(b)款具體明(míng)确了(le)以下(xià)使用(yòng)條件和(hé)要求：
(1) 應一名臨床醫生提出書(shū)面要求而生産加工;
(2)上市前審批可(kě)豁免第514條款和(hé)第515條款相關要求3;
(3)不是市場(chǎng)流通(tōng)器械;
(4) 産品設計應滿足獨特的(de)病理(lǐ)解剖和(hé)生理(lǐ)條件,且境内尚無用(yòng)于治療該疾病（情況）的(de)器械;
(5)産品用(yòng)以滿足臨床醫生特殊的(de)操作需要，或爲由臨床醫生提出預期用(yòng)于一名患者4;
(6)可(kě)由部件組裝而成,也(yě)可(kě)以是特别加工處理(lǐ)制成的(de)；
(7)可(kě)能具有與已上市器械相同的(de)标準化(huà)的(de)設計特征、化(huà)學等材料組成以及生産加工方式｡
(8)僅用(yòng)于治療非常罕見的(de)疾病情況,例如預期使用(yòng)人(rén)數少，不足以開展臨床試驗的(de)情形;
(9)年生産數量不得(de)超過5件;
(10)生産企業應按規定進行生産，并每年向FDA提交上一年度報告｡
食藥化(huà)法案第520(b)款中明(míng)确了(le)定制器械可(kě)以豁免510（k）和(hé)PMA審批時(shí)的(de)具體要求，這(zhè)是由其設計生産和(hé)臨床應用(yòng)特點決定的(de)。但作爲醫療器械産品，定制器械仍要滿足質量管理(lǐ)體系基本要求，包括企業登記和(hé)器械列名、設計控制、醫療器械不良事件上報等。同時(shí)，應在标簽中明(míng)示定制器械的(de)相關信息。
與常規醫療器械相比，定制器械上市前審批要求較低，但FDA也(yě)明(míng)确了(le)詳細的(de)上市後監管要求，其中最重要的(de)是生産企業應提交每個(gè)定制器械的(de)年度報告。根據定制器械的(de)預期使用(yòng)人(rén)員(yuán)（即患者或醫生），生産企業應撰寫相應的(de)年度報告。
3注：第514條款和(hé)第515條款分(fēn)别指醫療器械一般應符合的(de)性能标準要求和(hé)PMA要求。
4注：前者可(kě)被稱爲醫生中心（physician-centric）定制器械，後者被稱爲患者中心（patient-centric）定制器械。
2、患者匹配器械
除定制器械外，還(hái)有一種定制類醫療器械，即患者匹配器械。《定制器械豁免》指南(nán)文件中對(duì)患者匹配器械進行了(le)描述，即批準一個(gè)規格範圍的(de)産品，其适用(yòng)人(rén)群是可(kě)進行臨床研究的(de)患者群體。患者匹配器械采用(yòng)與常規醫療器械相同的(de)監管模式，可(kě)以通(tōng)過510(k)或PMA批準上市。對(duì)于患者匹配器械，FDA僅批準産品的(de)規格尺寸範圍，而不是常規醫療器械所具有的(de)設計定型的(de)規格尺寸。醫生應根據患者匹配器械的(de)批準範圍開具處方，并交由生産企業完成生産加工過程。
根據FDA公布信息，目前已批準的(de)患者匹配器械主要包括骨科手術導闆、骨科關節置換假體、颞下(xià)颌關節假體、齒科基樁等，這(zhè)些産品均獲得(de)510(k)批準上市，通(tōng)過與參照(zhào)器械（Predicate Device）進行比較，證明(míng)申報産品與已上市産品實質性等同。其中，參照(zhào)器械可(kě)以是已上市的(de)其他(tā)患者匹配器械，也(yě)可(kě)以是規格尺寸定型的(de)常規器械；既可(kě)以是通(tōng)過傳統工藝生産的(de)醫療器械，也(yě)可(kě)以是用(yòng)新工藝（如3D打印）加工而成的(de)産品。參比項目主要是産品的(de)預期用(yòng)途、适應證、設計和(hé)材料等,并不體現加工工藝。
四、美(měi)國人(rén)道主義用(yòng)器械的(de)監管模式
FDA于1990年《醫療器械安全法案》中提出人(rén)道主義用(yòng)器械（Humanitarian Use Device）的(de)認定條件和(hé)審批模式，鼓勵企業研發用(yòng)于治療或診斷罕見病的(de)人(rén)道主義用(yòng)器械。其中人(rén)道主義用(yòng)器械應同時(shí)滿足如下(xià)條件[2]：
(1)用(yòng)于治療或診斷患病率極低的(de)疾病,該疾病每年在美(měi)國的(de)影(yǐng)響人(rén)數少于4,000人(rén);
(2)尚無其它已上市器械能夠治療該疾病;
(3)使用(yòng)該器械不會給患者帶來(lái)嚴重的(de)、不合理(lǐ)的(de)風險;
(4)可(kě)能給患者帶來(lái)的(de)益處超過疾病或損傷的(de)風險｡
雖然人(rén)道主義用(yòng)器械與定制類器械相比，都僅适用(yòng)于小部分(fēn)患者（群體）。但是，定制類器械關注個(gè)體間解剖結構和(hé)生理(lǐ)狀況的(de)差異，每個(gè)産品的(de)最終規格尺寸不同；而某個(gè)适應證下(xià)特定患者人(rén)群适用(yòng)的(de)人(rén)道主義用(yòng)器械的(de)規格尺寸可(kě)能是相同的(de)。
2016年12月(yuè)，美(měi)國議(yì)會通(tōng)過《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），修訂了(le)人(rén)道主義器械的(de)定義，将原有罕見病人(rén)數限制從“少于4,000人(rén)”改爲“不多(duō)于8,000人(rén)”。同時(shí)，根據修訂後的(de)罕見病影(yǐng)響人(rén)數，進一步放寬了(le)人(rén)道主義用(yòng)器械的(de)年度銷售數量，即銷售量在“人(rén)均年使用(yòng)量×8,000”範圍内的(de)部分(fēn)允許獲利。超過部分(fēn)可(kě)以繼續銷售，但是本年度内剩餘時(shí)間内不能獲取利潤[3]。
五、美(měi)國3D 打印器械的(de)監管模式
3D打印是快(kuài)速實現、精準制造的(de)生産加工方式，也(yě)是目前流行的(de)增材制造工藝的(de)一個(gè)類型，自二十世紀八十年代起被逐漸應用(yòng)到了(le)醫療器械領域。與傳統的(de)“減材制造”相比，該技術适合生産具有複雜(zá)結構的(de)醫療器械，如人(rén)體骨骼組織和(hé)器官。所以，3D打印技術無疑是實現定制器械或患者匹配器械的(de)一個(gè)重要途徑。需要注意的(de)是，FDA并沒有爲3D打印器械另行制定相應的(de)監管模式，仍需通(tōng)過510(k)或PMA批準上市。究其原因，FDA風險分(fēn)類的(de)依據是産品預期用(yòng)途，而非産品生産加工方式。根據FDA目前公布的(de)信息，已有近百個(gè)3D打印醫療器械産品獲得(de)批準，包括氣管夾闆、顱骨闆、髋關節假體、脊柱椎間融合器和(hé)齒科/骨科重建産品，均爲第Ⅱ類醫療器械，通(tōng)過510(k)申請上市，目前尚無PMA申請的(de)3D打印器械。
六、比較研究
FDA根據器械臨床使用(yòng)風險對(duì)器械進行分(fēn)類和(hé)監管，表1中比較了(le)包括定制器械和(hé)患者匹配器械在内的(de)定制類器械，與人(rén)道主義用(yòng)器械在适用(yòng)人(rén)群、适應證、使用(yòng)限定、規格尺寸、加工工藝、審批要求、上市後監管等七個(gè)方面的(de)分(fēn)析和(hé)比較。

表1 定制器械、患者匹配器械與人(rén)道主義用(yòng)器械的(de)監管要求比較

七、思考
生産企業應對(duì)定制類器械進行全生命周期風險管理(lǐ)。定制類醫療器械之所以可(kě)以實現個(gè)性化(huà)醫療，主要經過一系列工序完成。首先，醫生需要對(duì)患者進行影(yǐng)像掃描和(hé)數據采集，這(zhè)不僅是診斷的(de)一部分(fēn)，同時(shí)也(yě)是定制類器械設計輸入的(de)開端。其次，工程人(rén)員(yuán)使用(yòng)計算(suàn)機建模和(hé)作圖軟件精确重建患者解剖結構，并與臨床醫生一起确定假體設計和(hé)手術方案，完成設計環節。然後，生産人(rén)員(yuán)采用(yòng)傳統工藝或3D打印工藝生産加工出與患者解剖結構具有高(gāo)匹配度的(de)器械産品。最後，由醫生操作将定制類器械應用(yòng)于臨床。相比常規器械，定制類器械研發設計環節很大(dà)程度上依賴于患者影(yǐng)像學數據的(de)輸入，同時(shí)考慮從診斷到治療過程中病情的(de)變化(huà)，醫生在定制類器械設計環節将發揮更大(dà)的(de)作用(yòng)。隻有臨床醫生、工程技術人(rén)員(yuán)和(hé)生産加工人(rén)員(yuán)共同合作完成醫療器械的(de)設計和(hé)手術方案的(de)制定，才能實現定制類産品的(de)預期目标，這(zhè)就在定制類器械的(de)質量管理(lǐ)體系引入了(le)一個(gè)新的(de)風險點。在美(měi)國，定制器械的(de)生命周期是從臨床醫生出具包括詳細設計特征的(de)書(shū)面處方後開始的(de)。作爲風險控制的(de)一部分(fēn)，需要對(duì)醫生能力進行要求、對(duì)其行爲進行規範。根據我國實際醫療現狀，考慮監管對(duì)象，明(míng)确将臨床機構或臨床醫生納入監管的(de)合理(lǐ)性和(hé)必要性。一方面，對(duì)醫療機構的(de)能力進行确認，可(kě)以确保産品設計環節醫療和(hé)工程結合的(de)持續性，保證産品的(de)安全、有效和(hé)質量可(kě)控，使監管的(de)覆蓋面更全面。另一方面，義務和(hé)權利并存，可(kě)以鼓勵醫生參與醫療器械創新研發，加快(kuài)研發到臨床轉化(huà)的(de)進程。
如采用(yòng)3D打印工藝生産定制類器械，生産企業需要針對(duì)3D打印所引入的(de)包括原材料控制、3D打印機參數設置、産品性能驗證等多(duō)個(gè)環節的(de)風險重新進行評估，制定新的(de)标準化(huà)操作程序、驗證和(hé)确認方案等。
同時(shí)，上市後監管對(duì)于定制類醫療器械來(lái)說也(yě)是極其重要的(de)。考慮到定制類器械的(de)臨床使用(yòng)情況，可(kě)能出現一個(gè)或幾個(gè)産品作爲一個(gè)獨立批次的(de)情形，産品上市後的(de)追溯、再評價和(hé)召回等工作都與常規産品有一定區(qū)别。這(zhè)給企業的(de)上市後監測和(hé)監管部門的(de)上市後監管都帶來(lái)了(le)新的(de)挑戰。
除了(le)企業應進行持續的(de)定制類器械全生命周期風險管理(lǐ)外，監管部門同樣需要逐步完善定制類醫療器械的(de)法規體系，引導行業健康發展。


參考文獻：
[1] U.S. Food and Drug Administration. Custom Device Exemption Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf
[2] U.S. Food and Drug Administration. Humanitarian Device Exemption (06/04/2015) http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/howtomarketyourdevice/premarketsubmissions/humanitariandeviceexemption/default.htm
[3] U.S. Food and Drug Administration. Section 3052 of the 21st Century Cures Act (Pub. L. No. 114-255). https://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34eah.p
審評四部 闵玥 劉斌 供稿