用(yòng)于神經外科領域的(de)聚焦超聲産品的(de)上市情況和(hé)研究進展

一、傳統聚焦超聲産品
與太陽竈聚焦陽光(guāng)在焦點處産生巨大(dà)能量原理(lǐ)類似，聚焦超聲将體外低能量超聲波聚焦于體内靶區(qū)，在腫瘤内産生瞬态高(gāo)溫、空化(huà)、機械作用(yòng)等生物(wù)學效應，殺死靶區(qū)内的(de)腫瘤細胞。我國2000年左右批準此類産品用(yòng)于子宮肌瘤的(de)治療，後續陸續批準用(yòng)于肝髒、乳腺、骨等部位實體腫瘤的(de)治療。
爲了(le)獲得(de)合适的(de)穿透深度和(hé)聚焦效果，這(zhè)類系統的(de)超聲波源需要直徑三四十厘米的(de)弧面，還(hái)需要水(shuǐ)系統與皮膚耦合，尺寸較大(dà)。另有一類用(yòng)于治療前列腺癌的(de)聚焦超聲産品，由于治療部位表淺，波源設計成了(le)經直腸插入式，尺寸較小。影(yǐng)像引導和(hé)療效評估方面，早期産品均采用(yòng)超聲，後續爲準确獲得(de)治療區(qū)溫度，避免擴大(dà)熱(rè)損傷，優化(huà)治療效果評價，開發出了(le)磁共振引導的(de)系統。
二、已上市用(yòng)于神經外科的(de)聚焦超聲産品
2016年7月(yuè)美(měi)國FDA通(tōng)過PMA路徑，批準了(le)一款磁共振引導聚焦超聲系統用(yòng)于原發性震顫的(de)治療。它采用(yòng)了(le)一個(gè)獨特設計的(de)磁共振兼容頭部波源，在不對(duì)傳導路徑上顱骨和(hé)腦(nǎo)組織造成熱(rè)損傷的(de)前提下(xià)，将超聲能量聚焦在下(xià)丘腦(nǎo)特定部位，對(duì)其熱(rè)毀損，從而減少患者震顫症狀。一個(gè)包括76位患者的(de)随機雙盲臨床試驗支持其PMA批準，治療12月(yuè)後患者的(de)運動功能相對(duì)于基線改善40%。

該産品最重要的(de)創新之處在于其獨特設計的(de)頭部波源。腦(nǎo)神經損傷特别是大(dà)腦(nǎo)皮層的(de)損傷會對(duì)行爲和(hé)認知功能産生重大(dà)影(yǐng)響，本産品能夠毀損顱内靶點而不傷及正常腦(nǎo)組織，至少解決了(le)3個(gè)關鍵技術：小焦點範圍，高(gāo)定位精度，頭皮—顱骨—腦(nǎo)“軟硬軟”組織的(de)聲學耦合問題。
三、用(yòng)于神經外科的(de)聚焦超聲技術研究進展
有了(le)這(zhè)種新型波源，研究人(rén)員(yuán)開始探索聚焦超聲技術在神經外科領域中其他(tā)可(kě)能的(de)應用(yòng)，如腦(nǎo)腫瘤消融、血腦(nǎo)屏障打開（Blood-Brain-Barrier Destroy,BBBD）等。其中後者配合載藥微泡可(kě)嘗試治療阿茲海默症或神經膠質母細胞瘤。
腦(nǎo)腫瘤消融，原理(lǐ)與前面提到的(de)特發性震顫治療相同，是将超聲能量精确定位于腫瘤進行熱(rè)毀損。與常規聚焦超聲用(yòng)于實體腫瘤的(de)研究路徑類似，研究人(rén)員(yuán)針對(duì)各類腦(nǎo)腫瘤逐一驗證其實際臨床效果。
血腦(nǎo)屏障打開是一項全新的(de)研究。血腦(nǎo)屏障是指血液與腦(nǎo)細胞，血液與腦(nǎo)脊液之間的(de)屏障，這(zhè)些屏障能夠阻止水(shuǐ)和(hé)氧氣以外的(de)絕大(dà)多(duō)數小分(fēn)子和(hé)所有大(dà)分(fēn)子由血液進入腦(nǎo)組織。由于血腦(nǎo)屏障的(de)存在，科學家們通(tōng)過離體或動物(wù)上研究出的(de)各種藥物(wù)（主要是抗腫瘤和(hé)阿茲海默症藥物(wù)）無法到達腦(nǎo)神經。醫學界一直希望找到能夠暫時(shí)可(kě)逆打開血腦(nǎo)屏障的(de)方法，從而能夠直接在人(rén)體上驗證藥物(wù)療效。
有報道稱在老鼠和(hé)猿類上進行的(de)研究已經驗證了(le)聚焦超聲配合微泡打開血腦(nǎo)屏障的(de)可(kě)行性。研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過一系列實驗證明(míng)特定頻(pín)率的(de)超聲波作用(yòng)于血腦(nǎo)屏障後，血腦(nǎo)屏障被打開，停止作用(yòng)後血腦(nǎo)屏障關閉。在此過程中，可(kě)觀察到标志物(wù)在屏障打開時(shí)進入了(le)血腦(nǎo)屏障，在關閉後沒有繼續進入。采用(yòng)的(de)實驗方法包括活體測定标志物(wù)在血腦(nǎo)屏障内外的(de)濃度，和(hé)解剖觀察腦(nǎo)切片病理(lǐ)等。據悉，人(rén)體試驗也(yě)已開始，目前已完成病例較少，尚未發現安全性問題，但也(yě)無法評價有效性。
這(zhè)兩類目标疾病尤其是阿茲海默症，是腦(nǎo)神經疾病研究的(de)熱(rè)點，世界各國均高(gāo)度重視，每年投入巨額研究經費。如果聚焦超聲配合載藥微泡打開血腦(nǎo)屏障模式能夠充分(fēn)證明(míng)其安全性，後續研究就獲得(de)了(le)将藥物(wù)直接作用(yòng)于腦(nǎo)神經的(de)技術解決方案，有助于腦(nǎo)神經藥物(wù)研發。然而目前研究進展非常緩慢(màn)，科研人(rén)員(yuán)異常謹慎，我們期待未來(lái)能看到好的(de)結果。
審評二部 劉枭寅 供稿