一、引言
目前由于各種形式的(de)創傷及疾病導緻的(de)組織、器官的(de)缺損或功能性喪失已經成爲危害人(rén)類健康的(de)主要原因之一。組織、器官的(de)修複和(hé)功能重建成爲生物(wù)醫學領域面臨的(de)重大(dà)挑戰。傳統組織移植治療方式受到器官來(lái)源、倫理(lǐ)及免疫排斥等方面的(de)限制無法滿足臨床需求【1】【2】，組織工程技術的(de)發展爲臨床帶來(lái)了(le)新的(de)思路和(hé)希望。
組織工程技術就是将生命科學和(hé)工程學的(de)原理(lǐ)與技術相結合，在體外、離體或體内條件下(xià)，應用(yòng)科學原理(lǐ)和(hé)方法構建具有生物(wù)活性功能的(de)替代物(wù)或移植物(wù)，使組織和(hé)器官的(de)結構和(hé)功能得(de)到修複或再生，用(yòng)于醫學診斷和(hé)治療的(de)技術。已有臨床研究證明(míng)組織工程技術具有廣闊的(de)應用(yòng)前景【3】組織工程醫療産品是指用(yòng)組織工程技術和(hé)工藝制備的(de)，用(yòng)于修複、改善、再生組織或器官結構與功能的(de)醫用(yòng)産品（不包括傳統的(de)組織和(hé)器官移植以及單純的(de)體細胞及基因治療産品）【4】。
各國監管機構對(duì)此類産品十分(fēn)重視，美(měi)國、歐盟等地區(qū)均已發布相關法規文件來(lái)指引該産業的(de)發展并對(duì)其加以管理(lǐ)，我國監管機構對(duì)此類産品的(de)發展也(yě)高(gāo)度關注，目前正在積極組織各方力量研究更加适合我國國情的(de)組織工程醫療産品監管方式。
本文将對(duì)于目前組織工程醫療産品的(de)審評審批現狀做(zuò)簡要的(de)介紹。
二、我國組織工程産品審評審批情況
1.含活細胞組織工程産品
該類産品的(de)主要原理(lǐ)是從人(rén)體取少量細胞，經過體外擴增後種植到支架材料上，經過體外培養形成工程化(huà)組織後再植入體内，修複相關組織缺損并恢複原有功能。
根據現行法規規定，含活細胞的(de)組織工程産品屬于組合産品，其活細胞及生物(wù)活性物(wù)質屬于生物(wù)制品部分(fēn)，其組織工程支架屬于醫療器械部分(fēn)。
2007 年11 月(yuè)，國家食品藥品監督管理(lǐ)局批準中國第一個(gè)含活細胞組織工程産品上市，該産品由醫療器械技術審評中心和(hé)藥品審評中心聯合進行審評，按照(zhào)醫療器械進行了(le)批準，商品名爲“安體膚” ，該産品是一種雙層人(rén)工皮膚替代物(wù)：表皮層由人(rén)表皮細胞構成，真皮層由人(rén)成纖維細胞和(hé)牛膠原蛋白構成，适用(yòng)于深Ⅱ度燒傷創面和(hé)不超過20平方厘米的(de)Ⅲ度燒傷創面(直徑小于5厘米)。繼美(měi)國後中國成爲第二個(gè)擁有組織工程皮膚産品的(de)國家。另有組織工程人(rén)角膜内皮産品，目前尚未申報注冊，但已界定爲創新醫療器械産品，2017年總局相關部門牽頭成立專門的(de)審評審批聯合指導工作組并制定了(le)工作方案。
2.脫細胞組織工程産品
該類産品的(de)主要原理(lǐ)是從人(rén)體取部分(fēn)組織，經過脫細胞處理(lǐ)後，降低其免疫原性，再經過滅菌等其他(tā)一系列處理(lǐ)過程後形成醫療器械，植入人(rén)體後可(kě)引導人(rén)體組織的(de)修複和(hé)重建以及恢複部分(fēn)功能。
我國目前審評審批的(de)脫細胞組織工程産品情況如表1所示：

三、我國組織工程産品注冊相關指導性文件
目前我國針對(duì)組織工程産品發布的(de)指導性文件有國食藥監械[2007]762号文件“關于發布組織工程醫療産品研究及申報相關要求的(de)通(tōng)告”。該文件從醫療器械的(de)角度對(duì)于含活細胞組織工程醫療産品的(de)研究要求和(hé)申報資料要求做(zuò)了(le)原則性的(de)規定。目前總局藥品審評中心也(yě)起草(cǎo)了(le)《細胞制品研究與評價技術指導原則》并在其網站上對(duì)外征求意見。
四、美(měi)國FDA組織工程醫療産品管理(lǐ)方式及現狀
美(měi)國食品藥品管理(lǐ)局(Food and Drug Administration, FDA)作爲最早開始關注組織工程醫療器械産品安全性評價和(hé)監督管理(lǐ)的(de)重要性的(de)機構，在1993年就組建了(le)FDA組織工程工作組(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由醫療器械和(hé)放射衛生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDHR)、生物(wù)制品評價研究中心(Center for Biological Evaluation and Research, CBER)、藥品評價研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和(hé)食品安全與應用(yòng)營養中心(Center for Food Safety and Applied Nutrition, CFSAN)共同參與組成。
由于組織工程類産品存在多(duō)學科交叉的(de)現象且産品類型複雜(zá)多(duō)樣，對(duì)于藥品/器械/生物(wù)制品的(de)組合産品或管理(lǐ)屬性有争議(yì)的(de)産品，由FDA的(de)組合産品辦公室(The Office of Combination Products, OCP)根據産品“主要作用(yòng)機理(lǐ)”指定産品上市前負主要責任的(de)審評機構(CDER/CDRH/CBER)。具體執行方法爲：企業向OCP提交“設計文件”(Request for Designation, R&D）用(yòng)以說明(míng)産品的(de)“主要作用(yòng)機理(lǐ)”； OCP在60天的(de)工作時(shí)限内完成界定工作；當企業對(duì)OCP界定結果仍存争議(yì)時(shí)，由屬性界定委員(yuán)會（兩管理(lǐ)機構派一名代表組成）進行仲裁。
目前對(duì)于組織工程醫療産品，CDRH主要負責審評：
（1）明(míng)确界定爲醫療器械的(de)産品，例如動物(wù)膠原骨填充物(wù)、動物(wù)組織衍生的(de)韌帶替代支架；
（2）以器械爲主的(de)組合産品，例如用(yòng)自體細胞塗覆的(de)牙種植體、用(yòng)于促進其整合的(de)牙科植入物(wù)和(hé)合成肽、傷口敷料用(yòng)藥物(wù)軟膏，含有生物(wù)成分(fēn)的(de)封閉性傷口敷料；
CBER主要負責審評：
（1）明(míng)确界定爲生物(wù)制品的(de)産品，例如用(yòng)于軟骨修複的(de)自體培養軟骨細胞；
（2）以生物(wù)制品爲主的(de)組合産品，例如用(yòng)于器官替代的(de)自體細胞和(hé)支架；
（3）尚未明(míng)确界定爲生物(wù)制品或醫療器械的(de)産品，例如在合成材料或複合膠原材料上培養細胞（成纖維細胞和(hé)角質形成細胞/神經/韌帶/骨髓）産品。
1998年以來(lái)CDRH和(hé)CBER兩機構前後批準上市了(le)8個(gè)組織工程産品，最新的(de)是2016年由CBER審評通(tōng)過的(de)自體培養的(de)軟骨細胞，具體情況如表2所示：

FDA建議(yì)實施适用(yòng)于更廣範圍的(de)産品監督管理(lǐ)方法，既保證公衆健康，同時(shí)又不給産品的(de)改進造成不必要的(de)限制和(hé)負擔，傾向采用(yòng)基于産品風險等級的(de)分(fēn)類管理(lǐ)方法【5】，在這(zhè)一點上與我國的(de)監管原則是一緻的(de)。
五、組織工程醫療産品監管的(de)進一步需要
原國家食品藥品監督管理(lǐ)局2009年發布了(le)第16号通(tōng)告《關于藥械組合産品注冊有關事宜的(de)通(tōng)告》，内容涉及藥械組合産品的(de)審評協調機制。鑒于含活細胞和(hé)生物(wù)活性成分(fēn)的(de)組織工程産品的(de)特殊性，以及器械監管法規和(hé)藥品監管法規存在的(de)差異性，因此需要建立起涵蓋質量體系要求、非臨床與臨床試驗要求等在内的(de)全面的(de)注冊管理(lǐ)協調機制，促進組織工程科學技術進一步産業化(huà)以造福人(rén)類的(de)進程。

參考文獻：
[1] Toso C. Factors predicting survival after
post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence
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[3] 韓倩倩，基因治療産品、細胞治療産品和(hé)組織工程産品在歐盟的(de)監管[J]. Journal of Tissue Engineering and Reconstructive Surgery,October 2014, Vol.10 No.5
[4] 國食藥監械[2007]762 号《關于發布組織工程醫療産品研究及申報相關要求的(de)通(tōng)告》
[5] 奚延斐， 組織工程醫療産品監督管理(lǐ)與标準研究[J]. Chinese J Reparative and Reconstructive Surgery. 2003. Vol 17(6)
審評三部 張書(shū)培 史新立 供稿