近期，醫療器械技術審評中心（以下(xià)簡稱“中心”）審評四部對(duì)進入創新醫療器械特别審批程序的(de)“可(kě)降解鎂骨内固定螺釘”産品的(de)臨床試驗審批申請開展了(le)技術審評工作。該産品由99.99% 純鎂材料制成，在全球範圍内尚無由純鎂材料制成的(de)植入物(wù)被批準上市，是“全球新”植入醫療器械。拟用(yòng)于股骨頭缺血性壞死時(shí)患者自體帶血管蒂骨瓣移植的(de)内固定。該産品爲境内市場(chǎng)尚未出現的(de)骨科内固定産品，屬于《需進行臨床試驗審批的(de)第三類醫療器械目錄》的(de)産品，在開展臨床試驗前，需進行臨床試驗審批。根據中心審評工作程序，采用(yòng)項目小組“三分(fēn)法”審評模式開展技術審評工作，配備相應專業背景的(de)審評人(rén)員(yuán)，分(fēn)别審查生物(wù)醫學工程部分(fēn)、生物(wù)學評價部分(fēn)和(hé)臨床試驗方案部分(fēn)。
由于具有可(kě)降解性、彈性模量與人(rén)體骨相近、資源豐富、鎂元素爲人(rén)體必需元素等優勢，鎂合金材料近年來(lái)受到世界的(de)廣泛關注，被譽爲“革命性的(de)金屬生物(wù)材料”[1]。研究人(rén)員(yuán)巧妙利用(yòng)這(zhè)類材料在體内易發生腐蝕（降解）的(de)特性，實現金屬植入物(wù)完成其臨床作用(yòng)後在體内逐漸降解直至消失的(de)醫學目的(de)，改變了(le)将金屬材料作爲生物(wù)惰性材料使用(yòng)的(de)傳統思想[2]。然而，由于鎂合金材料在降解行爲的(de)可(kě)控性（腐蝕速度過快(kuài)，腐蝕模式爲嚴重的(de)局部腐蝕）、臨床需要時(shí)間内的(de)力學性能、生物(wù)相容性等方面仍面臨挑戰，目前全球僅有德國Syntellix AG 公司生産的(de)鎂合金壓力螺釘在歐盟批準上市，以及韓國U＆ I 公司K-MET 螺釘在韓國批準上市，均适用(yòng)于小骨塊内固定。
與德國和(hé)韓國已上市産品采用(yòng)鎂合金材料制成不同，“可(kě)降解鎂骨内固定螺釘”由99.99% 純鎂材料制成，從腐蝕機理(lǐ)上避免了(le)鎂合金材料的(de)局部腐蝕（點蝕）的(de)問題。截至目前，全球尚無由純鎂材料制成的(de)植入物(wù)被批準上市。“可(kě)降解鎂骨内固定螺釘”是采用(yòng)全新材料制成“全球新”植入醫療器械，适用(yòng)于全新的(de)臨床試驗審批情形。項目小組結合專家咨詢意見，在産品性能研究、工藝驗證和(hé)質量控制、生物(wù)學評價、動物(wù)實驗、降解性能研究、産品穩定性研究、适用(yòng)範圍的(de)規範等方面提出需要進一步補充資料的(de)要求，對(duì)臨床試驗方案提出了(le)修改意見。
在對(duì)“可(kě)降解鎂骨内固定螺釘”臨床試驗審批項目開展技術審評的(de)過程中，中心發現如下(xià)問題，并提出初步意見供研究：
1.對(duì)于需進行臨床試驗審批的(de)創新醫療器械，尤其是“全球新”的(de)創新醫療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具後一年内開展”實施有難度。
《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》第七條規定，“臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用(yòng)醫療器械的(de)臨床前研究，包括……具有資質的(de)檢驗機構出具的(de)一年内的(de)産品注冊檢驗合格報告”。對(duì)于創新醫療器械，尤其是“全球新”的(de)創新醫療器械，由于沒有公認的(de)評價思路和(hé)方法可(kě)參考，申請人(rén)在臨床試驗審批過程中可(kě)能被要求補充相關臨床前研究資料，完成此類研究往往需要一定時(shí)間。另外，申請人(rén)在完成注冊檢驗後，通(tōng)過多(duō)家臨床試驗機構的(de)倫理(lǐ)審查并簽訂協議(yì)，亦需花費相當時(shí)間。因此，對(duì)于需進行臨床試驗審批的(de)創新醫療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具後一年内開展”實施有難度。同時(shí)，《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》規定，對(duì)于臨床試驗審批申請，申請人(rén)被給予一年的(de)補充資料時(shí)限，且申請人(rén)取得(de)臨床試驗批件後，可(kě)在三年内開展臨床試驗。建議(yì)綜合考慮各項法規對(duì)臨床試驗相關時(shí)間節點的(de)規定，明(míng)确具有可(kě)行性的(de)臨床試驗開展的(de)時(shí)限要求。
2.對(duì)于創新醫療器械，臨床試驗審批時(shí)需提交所有臨床試驗機構的(de)倫理(lǐ)委員(yuán)會意見，易引發申請人(rén)重複工作。
臨床試驗審批的(de)定位是依申請做(zuò)出是否同意開展臨床試驗的(de)決定，審查重點是臨床前研究資料以及臨床受益與風險分(fēn)析報告，不強調對(duì)臨床試驗方案科學性的(de)審查，不對(duì)臨床試驗方案進行批準。考慮到《創新醫療器械特别審批程序》中對(duì)審評機構提出“及時(shí)溝通(tōng)、提供指導”的(de)要求，項目小組利用(yòng)專家咨詢會的(de)平台，與申請人(rén)、臨床試驗機構、臨床專家、統計專家就臨床試驗方案的(de)科學性進行了(le)充分(fēn)探討(tǎo)，對(duì)臨床試驗方案提出了(le)多(duō)項修改意見，并獲得(de)企業的(de)認可(kě)。企業拟按照(zhào)會議(yì)共識修改臨床試驗方案，引發重新通(tōng)過多(duō)家臨床試驗機構倫理(lǐ)審查的(de)工作。對(duì)于全球首創的(de)産品，其臨床試驗設計的(de)科學性面臨更多(duō)挑戰，需要監管機構、試驗機構、臨床專家三方共同探討(tǎo)、反複斟酌。爲避免申請人(rén)重複工作，考慮到《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》已明(míng)确多(duō)中心臨床試驗中牽頭單位倫理(lǐ)委員(yuán)會的(de)審查職責爲試驗方案的(de)倫理(lǐ)合理(lǐ)性和(hé)科學性，其他(tā)試驗機構的(de)倫理(lǐ)委員(yuán)會僅審查該項試驗在本機構的(de)可(kě)行性，建議(yì)臨床試驗審批時(shí)僅需申請人(rén)提交牽頭單位的(de)倫理(lǐ)委員(yuán)會意見。
3.需研究臨床試驗審批對(duì)臨床前研究資料的(de)恰當要求。
臨床試驗審批是對(duì)臨床試驗具有較高(gāo)風險的(de)産品，在臨床試驗機構倫理(lǐ)審查的(de)基礎上，由監管部門對(duì)臨床前研究資料以及臨床試驗的(de)受益與風險分(fēn)析進行審查，以充分(fēn)保障受試者權益。面對(duì)全球首創的(de)産品，其性能、安全性、質量控制的(de)全面研究是一項工作量大(dà)、耗時(shí)長(cháng)的(de)系統工程，某些情形下(xià)，甚至涉及科學理(lǐ)論研究。從風險控制角度來(lái)講，将臨床試驗審批階段的(de)審查重點聚焦于産品的(de)基本安全性研究，對(duì)于需要進一步補充的(de)研究資料，明(míng)确區(qū)分(fēn)哪些需要在臨床試驗開展前完成、哪些可(kě)在産品注冊前完成是很有必要的(de)。
在保障産品安全有效的(de)前提下(xià)，将處于國際領先地位的(de)科學技術及時(shí)轉化(huà)爲臨床可(kě)用(yòng)的(de)産品，一方面彰顯了(le)我國的(de)科研轉化(huà)能力，另一方面也(yě)體現了(le)自我完善的(de)監管能力對(duì)科學發展的(de)适應和(hé)促進。新産品、新技術常常對(duì)現有評價思路和(hé)方法帶來(lái)挑戰，其預期在某一方面帶來(lái)顯著臨床收益的(de)同時(shí)，可(kě)能引發新的(de)風險。如何進一步全面識别、有效控制并建立風險評價體系，同時(shí)，建立與醫療器械科技創新轉化(huà)相适應的(de)監管理(lǐ)論和(hé)監管制度已迫在眉睫。
參考文獻：
[1] SANKAR J. NSF engineering research center for revolutionizingmetallic biomaterials[EB/OL]. http://erc.ncat.edu. 2011-07-04.
[2] WITTE F, HORT N, VOGT C, COHEN S, KAINER K, WILLUEIT R, FEYERABEND F.Degradable biomaterialsbased on magnesium corrosion[J]. Current Opinion in SolidState and Materials Science, 2008, 12: 63-72.
（審評四部 劉英慧 劉斌 供稿)
（轉自：微信公衆号 中國器審）