本指導原則旨在初步規範和(hé)合理(lǐ)引導真實世界數據在醫療器械臨床評價中的(de)應用(yòng)，爲申請人(rén)使用(yòng)醫療器械真實世界數據申報注冊以及監管部門對(duì)該類臨床數據的(de)技術審評提供技術指導。本指導原則中提及的(de)醫療器械包括體外診斷試劑。
本指導原則是供申請人(rén)和(hé)審查人(rén)員(yuán)使用(yòng)的(de)技術指導文件，不作爲法規強制執行，應在遵循相關法規的(de)前提下(xià)使用(yòng)本指導原則。真實世界數據和(hé)真實世界研究處于快(kuài)速發展階段，本指導原則基于現有認知水(shuǐ)平制定，需根據科學發展不斷完善和(hé)修訂。
一、概述
（一）真實世界數據與證據
本指導原則所述真實世界數據是指傳統臨床試驗以外的(de)，從多(duō)種來(lái)源收集的(de)各種與患者健康狀況和(hé)/或常規診療及保健有關的(de)數據。
圍繞相關科學問題，綜合運用(yòng)流行病學、生物(wù)統計學、循證醫學等多(duō)學科方法技術，利用(yòng)真實世界數據開展的(de)研究統稱爲真實世界研究。真實世界研究通(tōng)過系統性收集真實世界數據，運用(yòng)合理(lǐ)的(de)設計和(hé)分(fēn)析方法，開展前瞻或回顧性研究。
真實世界證據指的(de)是，通(tōng)過分(fēn)析真實世界數據，形成醫療器械使用(yòng)、風險/收益相關的(de)臨床證據，可(kě)能作爲有效的(de)科學證據用(yòng)于監管決策。由于真實世界數據來(lái)源不同，數據質量可(kě)能存在較大(dà)差異，并非所有的(de)真實世界數據都能産生有效的(de)真實世界證據。
（二）真實世界研究的(de)優勢與局限性
相比于傳統臨床試驗，一般來(lái)說，真實世界研究在現實環境下(xià)開展，對(duì)納入患者限定相對(duì)更少，樣本量可(kě)能較大(dà)，更可(kě)能獲得(de)長(cháng)期臨床結局，研究結果的(de)外推性可(kě)能較好。真實世界研究可(kě)使用(yòng)多(duō)種數據，如醫院病曆數據、登記數據、醫療保險數據等。真實世界研究還(hái)可(kě)用(yòng)于觀察罕見嚴重不良事件，回答(dá)罕見疾病診療相關問題，評價臨床結局在不同人(rén)群、不同醫療環境、不同使用(yòng)方法之間的(de)差異等。
真實世界研究的(de)局限性包括但不限于，真實世界數據來(lái)源衆多(duō)，數據質量有待評價；真實世界研究通(tōng)常存在較多(duō)的(de)偏倚和(hé)混雜(zá)（包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜(zá)等），研究結論可(kě)能存在挑戰。
二、常見真實世界數據來(lái)源
常見的(de)真實世界數據包括但不限于登記數據、醫院病曆數據、區(qū)域健康醫療數據、醫療保險數據、健康檔案、公共監測數據、患者自報數據、移動設備産生的(de)數據等。此外，真實世界數據還(hái)可(kě)包括在醫療器械生産、銷售、運輸、存儲、安裝、使用(yòng)、維護、退市、處置等過程中産生的(de)數據（如驗收報告、維修報告、使用(yòng)者反饋、使用(yòng)環境、校準記錄、運行日志、影(yǐng)像原始數據等）。
真實世界數據依其來(lái)源及特征，包括但不限于以下(xià)情形：
（一）産生于健康醫療服務的(de)提供和(hé)付費過程，基于管理(lǐ)目的(de)生成，如醫院電子病曆數據、醫保數據、健康檔案等。
（二）基于數據庫建立時(shí)的(de)研究目的(de)，設立統一的(de)數據标準和(hé)數據收集模式，在常規臨床實踐中形成并建立的(de)數據資源，如器械登記數據等。
三、真實世界數據質量評價
良好的(de)真實世界數據質量是開展真實世界研究的(de)基礎，直接影(yǐng)響真實世界研究生成的(de)證據強度。真實世界數據質量評價，在遵循倫理(lǐ)原則，符合法規要求，保障數據安全的(de)基礎上，需關注數據的(de)相關性和(hé)可(kě)靠性。數據的(de)相關性，指的(de)是數據是否可(kě)充分(fēn)回答(dá)與研究目的(de)相關的(de)臨床問題，包括數據是否涵蓋研究人(rén)群數據，是否能形成相對(duì)統一或标化(huà)的(de)幹預/暴露，是否可(kě)設置可(kě)比的(de)對(duì)照(zhào)，是否包含研究所需的(de)結局變量及測量結果，是否可(kě)獲得(de)混雜(zá)因素的(de)相關數據。數據的(de)可(kě)靠性，指的(de)是數據采集的(de)準确性，包括采集前确定采集範圍、采集變量，制定數據詞典、規定采集方法、采集數據的(de)流轉方式、儲存介質格式等，充分(fēn)保障數據的(de)真實性和(hé)完整性等。評價真實世界數據質量，具體可(kě)從以下(xià)方面進行考慮：
（一）代表性
數據所包含的(de)人(rén)群是否涵蓋研究的(de)目标人(rén)群。
（二）完整性
數據被收集和(hé)獲取的(de)程度，即相對(duì)于研究目的(de)，數據是否完整，如研究變量的(de)缺失是否影(yǐng)響研究結局的(de)評估，樣本量及随訪時(shí)間是否足以回答(dá)研究問題等。
（三）準确性
數據對(duì)患者健康狀況、診療及保健反映的(de)準确程度，如患者年齡、使用(yòng)器械、手術類型是否準确。準确性評價包括原始數據記錄的(de)準确性，數據采集的(de)準确性（如是否建立規範統一的(de)數據采集方法，是否核查不同來(lái)源數據的(de)準确性等），以及數據治理(lǐ)的(de)恰當性（如是否建立規範統一的(de)數據治理(lǐ)流程，包括數據安全性處理(lǐ)、數據鏈接、數據清洗、數據編碼、數據結構化(huà)、數據傳輸等，是否核查數據治理(lǐ)算(suàn)法的(de)正确性）。
（四）真實性
醫療器械可(kě)被唯一标識以及唯一标識被記錄的(de)程度，以識别和(hé)分(fēn)析該器械的(de)全部使用(yòng)過程。
（五）一緻性
數據采集遵循相同的(de)過程和(hé)程序的(de)程度，包括統一的(de)數據定義和(hé)穩定的(de)病例報告表或版本受控的(de)其他(tā)數據收集表。
（六）可(kě)重複性
變量可(kě)重複的(de)程度。例如，對(duì)同一患者，結局變量測量和(hé)分(fēn)類的(de)一緻性。
四、真實世界研究設計常見類型及統計分(fēn)析方法
真實世界數據用(yòng)于醫療器械臨床評價時(shí)，應基于具體研究目的(de)，進行策劃和(hé)設計，遵循倫理(lǐ)原則，符合法規要求，保障數據安全。
研究策劃包括明(míng)确研究問題，确定數據來(lái)源及收集方式，以及組建研究團隊等。研究設計包括确定設計類型，明(míng)确研究對(duì)象和(hé)研究變量，識别混雜(zá)及偏倚的(de)來(lái)源并制定相應措施進行合理(lǐ)控制，以及事先制定統計分(fēn)析計劃等。
（一）真實世界研究設計常見類型
真實世界研究設計類型主要分(fēn)爲試驗性研究和(hé)觀察性研究。
1.試驗性研究
實用(yòng)性臨床試驗是在常規或接近常規的(de)臨床實踐中開展的(de)臨床試驗，實效性随機對(duì)照(zhào)試驗是實用(yòng)性臨床試驗的(de)一種重要類型。
實用(yòng)性臨床試驗關注幹預措施在常規臨床實踐中的(de)效果，其研究對(duì)象是在常規臨床實踐中應用(yòng)幹預措施的(de)患者群體，可(kě)能存在多(duō)種合并症；幹預措施由于與常規臨床實踐保持較好一緻，從而受幹預者技能和(hé)經驗的(de)影(yǐng)響。因此，研究設計需基于其特點進行全面考慮。
實用(yòng)性臨床試驗通(tōng)常選用(yòng)常規治療、标準治療或公認有效的(de)治療措施作爲對(duì)照(zhào)，觀察指标通(tōng)常選擇對(duì)患者或研究結果的(de)使用(yòng)者具有重要臨床意義的(de)指标，根據研究目的(de)不同，可(kě)包括安全性、有效性、治療依從性、衛生經濟等方面，因其注重評價遠(yuǎn)期結局，随訪時(shí)間較長(cháng)，随訪頻(pín)率通(tōng)常與常規臨床随訪一緻。
2.觀察性研究
觀察性研究包括隊列研究、病例-對(duì)照(zhào)研究、橫斷面研究、病例系列等設計類型。申請人(rén)可(kě)根據研究目的(de)，選擇恰當的(de)研究設計。由于觀察性研究更可(kě)能出現偏倚及混雜(zá)，需預先進行全面識别，并采取有效的(de)控制措施。
3.其他(tā)
在單組試驗中，使用(yòng)真實世界數據作爲外部對(duì)照(zhào)，是形成臨床證據的(de)一種特殊設計類型。外部對(duì)照(zhào)需充分(fēn)考慮試驗組和(hé)對(duì)照(zhào)組的(de)可(kě)比性，如研究人(rén)群、臨床實踐、診斷标準、測量和(hé)分(fēn)類等 ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><RecNum>17</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>17</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="9d50w2tf3p5rzee9r9qxers5z2z90xapfftv" timestamp="1560741426">17</key><key app="ENWeb" db-id="">0</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors></contributors><titles><title><style face="normal" font="default" size="100%">U.S. Food & Drug Administration. Framework For FDA</style><style face="normal" font="default" charset="134" size="100%">'s Real World Evidence Progarm.</style><style face="normal" font="default" size="100%"> Available at: https://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/RealWorldEvidence/UCM627769.pdf.</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>。
（二）統計學分(fēn)析方法
在真實世界研究中，研究者需要根據研究目的(de)、數據以及設計類型，選擇合理(lǐ)的(de)統計學方法，常見的(de)統計分(fēn)析方法見附錄。
試驗性研究的(de)統計分(fēn)析方法與傳統臨床試驗相似，其統計分(fēn)析計劃包括數據集定義、分(fēn)析原則與策略、缺失數據處理(lǐ)、分(fēn)析指标與分(fēn)析方法、亞組或分(fēn)層分(fēn)析、敏感性分(fēn)析、補充分(fēn)析和(hé)結果報告等。統計分(fēn)析的(de)基本原則亦爲意向性治療分(fēn)析原則。觀察性研究由于更容易産生偏倚和(hé)混雜(zá)，數據分(fēn)析的(de)關鍵是采用(yòng)統計分(fēn)析技術最大(dà)限度的(de)控制混雜(zá)産生的(de)偏倚，可(kě)用(yòng)的(de)分(fēn)析技術除傳統的(de)分(fēn)層分(fēn)析、多(duō)變量分(fēn)析外，還(hái)包括傾向性評分(fēn)等。
五、可(kě)考慮将真實世界證據用(yòng)于醫療器械臨床評價的(de)常見情形
基于真實世界數據形成的(de)真實世界證據可(kě)支持醫療器械全生命周期臨床評價，涵蓋上市前臨床評價及上市後臨床評價。真實世界證據用(yòng)于醫療器械臨床評價的(de)常見情形如下(xià)：
（一）在同品種臨床評價路徑中提供臨床證據
同品種臨床評價路徑主要基于同品種醫療器械的(de)臨床數據開展臨床評價，需要的(de)臨床數據包括同品種産品的(de)臨床數據和(hé)/或申報産品的(de)臨床數據。
對(duì)于同品種産品的(de)臨床數據，真實世界數據是其重要來(lái)源，其有助于确認産品在常規臨床實踐中的(de)安全有效性；識别産品的(de)潛在風險（如罕見的(de)嚴重不良事件）；甚至通(tōng)過獲知同類産品在不同人(rén)群中的(de)實際療效，明(míng)确最佳使用(yòng)人(rén)群；通(tōng)過知曉同類産品的(de)行業水(shuǐ)平，爲申報産品的(de)上市前風險/收益評價提供信息。申報産品合法使用(yòng)獲得(de)的(de)真實世界數據，可(kě)用(yòng)于确認申報産品與同品種器械間的(de)差異，不對(duì)申報産品的(de)安全性有效性産生不利影(yǐng)響。
（二）用(yòng)于支持産品注冊，作爲已有證據的(de)補充
由于全球法規尚待進一步協調以及産品上市策略等因素影(yǐng)響，部分(fēn)醫療器械尚未實現全球同步上市。注冊申請人(rén)可(kě)綜合考慮産品設計特點及适用(yòng)範圍，已有的(de)臨床證據，各監管國家或地區(qū)對(duì)于臨床證據要求的(de)差異等情況，在已上市國家或地區(qū)收集真實世界數據并形成真實世界證據，作爲已有臨床證據的(de)補充，支持在中國的(de)注冊申報，可(kě)避免在原有臨床證據不足時(shí)在中國境内開展臨床試驗。
（三）臨床急需進口器械在國内特許使用(yòng)中産生的(de)真實世界數據，可(kě)用(yòng)于支持産品注冊，作爲已有證據的(de)補充
根據國家相關規定，在部分(fēn)區(qū)域指定醫療機構内，特許使用(yòng)的(de)臨床急需進口醫療器械，按照(zhào)相關管理(lǐ)制度和(hé)臨床技術規範使用(yòng)産生的(de)真實世界數據，經過嚴格的(de)數據采集和(hé)系統處理(lǐ)、科學的(de)統計分(fēn)析以及多(duō)維度的(de)結果評價，可(kě)用(yòng)于支持産品注冊，作爲已有證據的(de)補充。特别是通(tōng)過境外臨床試驗進行臨床評價，有證據表明(míng)/提示将境外臨床試驗數據外推至中國人(rén)群可(kě)能受到境内外差異的(de)影(yǐng)響時(shí)，可(kě)考慮使用(yòng)該類數據作爲支持。
（四）作爲單組試驗的(de)外部對(duì)照(zhào)
在單組臨床試驗設計中，可(kě)從質量可(kě)控的(de)真實世界數據庫中提取與試驗組具有可(kě)比性的(de)病例及其臨床數據，作爲外部對(duì)照(zhào)。外部對(duì)照(zhào)通(tōng)常來(lái)源于具有良好質量管理(lǐ)體系的(de)登記數據庫，其可(kě)接受申辦者和(hé)監管方等的(de)評估，以确認其數據的(de)相關性和(hé)可(kě)靠性。建議(yì)采用(yòng)同期外部對(duì)照(zhào)，如使用(yòng)曆史數據進行對(duì)照(zhào)，将因爲時(shí)間差異引入多(duō)種偏倚，降低臨床試驗的(de)證據強度。
（五）爲單組目标值的(de)構建提供臨床數據
目标值是專業領域内公認的(de)某類醫療器械有效性/安全性評價指标所應達到的(de)最低标準，包括客觀性能标準和(hé)性能目标，是在既往臨床數據的(de)基礎上分(fēn)析得(de)出，用(yòng)于試驗器械主要評價指标的(de)比較和(hé)評價。真實世界數據可(kě)作爲構建或更新目标值的(de)數據來(lái)源。
（六）支持适用(yòng)範圍、适應症、禁忌症的(de)修改
醫療器械上市後，基于所在國家或地區(qū)的(de)相關法規，在合法使用(yòng)的(de)前提下(xià)，獲得(de)的(de)真實世界數據可(kě)用(yòng)于支持适用(yòng)範圍、适應症及禁忌症的(de)修改。可(kě)能的(de)情形包括發現額外的(de)療效、潛在的(de)獲益人(rén)群、慎用(yòng)人(rén)群、産品遠(yuǎn)期安全性确認等。
（七）支持在說明(míng)書(shū)中修改産品的(de)臨床價值
醫療器械上市後的(de)真實世界證據，可(kě)用(yòng)于支持修改說明(míng)書(shū)中修改産品的(de)臨床價值。例如，對(duì)于測量、計算(suàn)患者生理(lǐ)參數和(hé)功能指标的(de)醫療器械，部分(fēn)生理(lǐ)參數和(hé)功能指标在上市前評價時(shí)主要關注測量和(hé)計算(suàn)的(de)準确性，未充分(fēn)發掘其臨床價值。真實世界數據可(kě)用(yòng)于構建生理(lǐ)參數和(hé)功能指标，或者基于其做(zuò)出的(de)臨床治療決定與臨床結局之間的(de)因果推斷，從而修改說明(míng)書(shū)中産品的(de)臨床價值。
（八）支持附帶條件批準産品的(de)上市後研究
對(duì)用(yòng)于治療罕見病、嚴重危及生命且尚無有效治療手段的(de)疾病和(hé)應對(duì)公共衛生事件等急需的(de)醫療器械，附帶條件批準上市後，可(kě)利用(yòng)真實世界數據開展上市後研究，以支持注冊證載明(míng)事項的(de)完成。
（九）用(yòng)于高(gāo)風險植入物(wù)等醫療器械的(de)遠(yuǎn)期安全性和(hé)/或有效性評估
高(gāo)風險植入物(wù)等醫療器械，特别是市場(chǎng)上首次出現的(de)高(gāo)風險植入物(wù)，在上市前臨床評價中，難以确認産品的(de)遠(yuǎn)期療效和(hé)風險，識别罕見嚴重不良事件。可(kě)利用(yòng)真實世界數據進行該類産品的(de)上市後研究，評估産品的(de)遠(yuǎn)期安全和(hé)/或有效性，完成産品的(de)全生命周期臨床評價。
（十）用(yòng)于治療罕見病的(de)醫療器械全生命周期臨床評價，加快(kuài)其上市進程，滿足患者需求
真實世界數據可(kě)在多(duō)維度支持治療罕見病的(de)醫療器械快(kuài)速上市。如拟開展上市前臨床試驗，真實世界數據可(kě)作爲單組試驗的(de)外部對(duì)照(zhào)，或者用(yòng)于構建目标值；附帶條件批準後，真實世界數據可(kě)用(yòng)于确認産品的(de)有效性，識别産品風險，進行産品風險/收益的(de)再評價。
（十一）上市後監測
産品的(de)上市後監測，涉及不良事件監測、産品安全有效性再評價等方面，是醫療器械全生命周期臨床評價的(de)重要組成部分(fēn)。真實世界數據在上市後監測中應當發揮重要作用(yòng)，如通(tōng)過收集、提取風險信号，開展不良事件歸因分(fēn)析，及時(shí)發現和(hé)控制已上市醫療器械的(de)使用(yòng)風險，同時(shí)促進生産企業對(duì)已上市産品的(de)設計改進，推動新産品研發。
詳細内容，見https://www.cmde.org.cn/CL0112/22038.html