爲了(le)進一步規範生物(wù)可(kě)吸收冠狀動脈藥物(wù)洗脫支架（下(xià)簡稱生物(wù)可(kě)吸收支架）産品動物(wù)實驗研究，并指導該類産品注冊申請人(rén)在申請産品注冊時(shí)申報資料的(de)準備，制訂本指導原則。

本指導原則系對(duì)生物(wù)可(kě)吸收支架産品動物(wù)實驗研究的(de)一般要求，注冊申請人(rén)可(kě)依據具體産品的(de)特性對(duì)研究内容進行充實和(hé)細化(huà)。本指導原則雖然爲該類産品的(de)動物(wù)實驗研究及注冊申請人(rén)在申請産品注冊時(shí)申報資料的(de)準備提供了(le)初步指導和(hé)建議(yì)，但不會限制醫療器械監督管理(lǐ)部門，該類産品的(de)技術審評、行政審批，以及注冊申請人(rén)對(duì)該類産品申報資料的(de)準備工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水(shuǐ)平下(xià)制訂的(de)，随著(zhe)法規的(de)不斷完善，以及生物(wù)可(kě)吸收支架技術和(hé)介入、診治技術的(de)發展、提高(gāo)，本指導原則相關内容也(yě)将進行适時(shí)地調整。

一、适用(yòng)範圍

本指導原則适用(yòng)于平台爲高(gāo)分(fēn)子材料的(de)生物(wù)可(kě)吸收支架的(de)動物(wù)實驗研究。對(duì)于其他(tā)産品，如支架中含有生物(wù)技術成分(fēn)（如細胞或基因治療成分(fēn)、單克隆抗體等）以及其他(tā)生物(wù)可(kě)吸收材料支架平台如鎂合金或鐵合金等制成的(de)支架，可(kě)參考本指導原則中适用(yòng)的(de)内容開展動物(wù)實驗。

本原則不替代GB/T 16886系列标準等醫療器械生物(wù)學評價相關的(de)技術文件。如通(tōng)過動物(wù)實驗方式評價醫療器械的(de)生物(wù)相容性，亦應符合GB/T 16886系列标準等生物(wù)學評價相關技術文件。

二、動物(wù)實驗研究

本指導原則中動物(wù)實驗研究主要是爲了(le)初步評價生物(wù)可(kě)吸收支架可(kě)行性和(hé)安全性。

對(duì)于生物(wù)可(kě)吸收支架，預期産品的(de)降解周期同組織修複時(shí)間一緻，且應維持滿足臨床應用(yòng)的(de)機械性能；同以持久性金屬支架爲平台的(de)冠狀動脈藥物(wù)洗脫支架相比，除應完成常規的(de)動物(wù)實驗研究外，還(hái)應重點對(duì)産品在體内的(de)降解特征及機械性能變化(huà)特征進行系統的(de)研究。

（一）常規動物(wù)實驗研究

一般情況下(xià)，冠狀動脈藥物(wù)洗脫支架的(de)常規動物(wù)實驗包括動物(wù)實驗安全性研究、體内藥物(wù)釋放動力學和(hé)體内藥代動力學研究。生物(wù)可(kě)吸收支架的(de)輸送性能、系統毒性、局部毒性、藥物(wù)劑量篩選、載體聚合物(wù)配方和(hé)塗層厚度、藥物(wù)釋放/藥代動力學等研究可(kě)參考《冠狀動脈藥物(wù)洗脫支架臨床前研究指導原則》（國家藥品監督管理(lǐ)局通(tōng)告2018年第21号）和(hé)《醫療器械動物(wù)實驗研究技術審查指導原則 第一部分(fēn)：決策原則》（國家藥品監督管理(lǐ)局通(tōng)告2019年第18号）開展，同時(shí)需考慮平台降解特性對(duì)于研究過程的(de)影(yǐng)響，如在6個(gè)月(yuè)随訪時(shí)間基礎上進一步延長(cháng)觀察時(shí)間等。

（二）體内降解動物(wù)實驗研究

體内降解動物(wù)實驗研究可(kě)與常規動物(wù)實驗研究合并開展。在開展體内降解動物(wù)實驗研究時(shí)，建議(yì)考慮以下(xià)因素（包括但不限于）：

1.實驗動物(wù)模型的(de)選擇

由于代謝、循環、植入部位、體溫等因素均可(kě)能會影(yǐng)響産品的(de)降解行爲，且動物(wù)和(hé)人(rén)體血管對(duì)支架植入應答(dá)存在差異，因此建議(yì)注冊申請人(rén)應詳細說明(míng)選擇實驗動物(wù)模型的(de)依據。實驗動物(wù)數量應保證結果具有可(kě)靠性，并結合統計學考慮。如選擇的(de)實驗動物(wù)模型對(duì)于産品應用(yòng)于人(rén)體的(de)安全性分(fēn)析具有局限性，應對(duì)研究結果的(de)影(yǐng)響進行詳細說明(míng)。

在研發早期的(de)産品降解周期、機械性能、降解産物(wù)同組織的(de)相容性及組織反應研究中，爲降低注冊申請人(rén)研究負擔，可(kě)選擇小的(de)實驗動物(wù)模型（如兔、大(dà)鼠）。如注冊申請人(rén)已有上述情形的(de)初步研究或證據時(shí)，也(yě)可(kě)直接開展大(dà)動物(wù)研究。

由于血管尺寸、解剖學特征、新生内膜生長(cháng)與人(rén)體冠狀動脈相近，豬模型已經廣泛應用(yòng)于冠狀動脈藥物(wù)洗脫支架的(de)研究。建議(yì)在完成早期的(de)動物(wù)實驗研究後，采用(yòng)豬冠狀動脈植入模型，進一步對(duì)該類産品的(de)降解周期、機械性能、降解産物(wù)同組織的(de)相容性及組織反應進行研究。

2.動物(wù)實驗持續時(shí)間

建議(yì)根據産品的(de)預期降解周期選擇研究持續時(shí)間，且應有合理(lǐ)的(de)依據。動物(wù)實驗應能觀察到産品降解特征且應觀察到産品完全降解、吸收，并且産品對(duì)靶血管及其他(tā)組織（如适用(yòng)）的(de)影(yǐng)響達到穩定狀态。在研究中應選擇多(duō)個(gè)觀察時(shí)間點，其設定應有合理(lǐ)依據。

由于實驗動物(wù)模型和(hé)人(rén)體之間損傷和(hé)愈合應答(dá)的(de)差異，以及不同藥物(wù)洗脫支架系統設計存在的(de)差異性，因此本指導原則未明(míng)确推薦用(yòng)于評估晚期效果及降解特征的(de)最終觀察時(shí)間點。

3.評價标準

推薦術前影(yǐng)像學評估，以植入适當直徑的(de)支架，避免尺寸不當引起的(de)過度血管損傷或貼壁不良。推薦術後進行影(yǐng)像學評估如光(guāng)學相幹斷層掃描（OCT）檢查，表征産品的(de)降解特征，如注冊申請人(rén)宣稱支架吸收後可(kě)恢複靶血管生理(lǐ)功能，建議(yì)進行血管功能如舒縮功能等評價。

在動物(wù)實驗中，應對(duì)實驗動物(wù)進行完整的(de)屍檢，包括大(dà)體和(hé)詳細的(de)組織病理(lǐ)學檢查。組織病理(lǐ)學檢查宜包括靶血管、遠(yuǎn)端心肌組織、重要髒器（如腎髒、肝髒、肺髒）等，其中靶血管部位的(de)評估指标至少包括：（1）新生内膜的(de)形态特征和(hé)新生内膜覆蓋支架支柱的(de)程度；（2）内皮化(huà)的(de)程度；（3）中膜和(hé)外膜的(de)改變；（4）血管壁結構完整性；（5）新生内膜、中膜和(hé)外膜中炎症反應和(hé)纖維化(huà)；（6）支架降解等。

建議(yì)對(duì)産品置入動物(wù)體内後的(de)降解特征如分(fēn)子量降低、分(fēn)子量分(fēn)布變化(huà)情況、質量損失、機械力學變化(huà)（如徑向支撐力）情況進行評價，機械力學變化(huà)應能滿足臨床使用(yòng)需求。

動物(wù)實驗研究中，建議(yì)對(duì)任何臨床相關的(de)安全性事件進行觀察，如血栓形成、心肌梗死、動脈瘤、穿孔等。

4.其他(tā)

（1）動物(wù)實驗中受試器械應具有典型性，應可(kě)評估申報産品的(de)可(kě)行性、安全性。

（2）動物(wù)實驗中宜結合産品設計及實驗目的(de)來(lái)設置合理(lǐ)的(de)對(duì)照(zhào)品。

（3）動物(wù)實驗宜有多(duō)個(gè)觀察時(shí)間點，每一觀察點的(de)實驗動物(wù)數量均應保證實驗結果具有可(kě)靠性，受試器械組每一觀察點通(tōng)常包括至少6隻可(kě)評價的(de)實驗動物(wù)。另一方面，建議(yì)預估動物(wù)實驗數量時(shí)，考慮因各種原因導緻實驗動物(wù)過早死亡的(de)情況。

（4）動物(wù)實驗中如發生動物(wù)死亡，應詳細分(fēn)析死亡的(de)原因，分(fēn)析同器械相關性。

（5）動物(wù)實驗結果能夠充分(fēn)地說明(míng)産品的(de)安全性和(hé)初步可(kě)行性時(shí)，方能開展首次人(rén)體試驗。在開展臨床試驗的(de)同時(shí)需繼續完成動物(wù)實驗，直至觀察到産品完全降解、吸收。

三、其他(tā)

爲保證動物(wù)實驗結果真實、可(kě)靠，應使用(yòng)質量合格的(de)實驗動物(wù)或檢疫合格的(de)實驗用(yòng)動物(wù)。建議(yì)在具備動物(wù)實驗資質（如有關部門頒發的(de)動物(wù)實驗資格證明(míng)文件）的(de)機構開展動物(wù)實驗。

動物(wù)實驗應嚴格按照(zhào)研究方案和(hé)相應的(de)操作規範，記錄實驗産生的(de)所有數據，并保證數據記錄及時(shí)、直接、準确、清晰和(hé)不易消除。實驗記錄需注明(míng)記錄日期并由記錄者簽名。記錄的(de)數據需要修改時(shí)，應當保持原記錄清晰可(kě)辨，并注明(míng)修改的(de)理(lǐ)由及修改日期，并由修改者簽名。電子數據的(de)生成、修改也(yě)應當符合以上要求，同時(shí)保證電子數據具有完整的(de)稽查軌迹和(hé)電子簽名。動物(wù)實驗記錄、數據的(de)完整性和(hé)可(kě)追溯性需得(de)到保證。

動物(wù)實驗實施過程中發生的(de)任何偏離實驗方案和(hé)操作規範的(de)情況，都應當及時(shí)記錄并報告研究負責人(rén)，在多(duō)場(chǎng)所研究的(de)情況下(xià)還(hái)應當報告給負責相關實驗的(de)主要研究者。研究負責人(rén)或者主要研究者應當評估對(duì)研究數據的(de)可(kě)靠性造成的(de)影(yǐng)響，必要時(shí)采取糾正措施。

四、參考文獻

1.《醫療器械監督管理(lǐ)條例》（中華人(rén)民共和(hé)國國務院令第680号）

2.《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》（國家食品藥品監督管理(lǐ)總局令第4号）

3.《ASTM-FDA Workshop on Absorbable Medical Devices: Lessons Learned from Correlations of Bench Testing and Clinical Performance》

4.《General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices》（美(měi)國FDA）

5．《Biomaterials Science-An Introduction to Materials in Medicine》

五、編寫單位

本指導原則由國家藥品監督管理(lǐ)局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。