醫療器械産品獲批上市後，注冊人(rén)爲進一步提高(gāo)産品質量、滿足法規及标準要求，或完善供應鏈等原因常需要對(duì)産品的(de)生産設備、原材料、生産工藝、檢驗方法、質量控制标準等進行改變。根據醫療器械生産質量管理(lǐ)體系要求，當選用(yòng)的(de)材料、零件或者産品功能的(de)改變可(kě)能影(yǐng)響到醫療器械産品安全性、有效性時(shí)，應當評價因改動可(kě)能帶來(lái)的(de)風險，必要時(shí)采取措施将風險降低到可(kě)接受水(shuǐ)平，同時(shí)應當符合相關法規的(de)要求。

注冊人(rén)建立有效的(de)變更控制程序是确保生産管理(lǐ)體系持續改進以實現生産高(gāo)質量産品的(de)關鍵，也(yě)是醫療器械生産質量管理(lǐ)體系中的(de)重要環節。一般來(lái)說，變更控制程序包括變更的(de)識别、發起、分(fēn)析、評審、驗證、确認、批準、實施等環節。其中，對(duì)變化(huà)内容進行分(fēn)析、驗證和(hé)/或确認、評審是企業應著(zhe)重完成的(de)工作。

原材料是醫療器械産品實現其預期功能的(de)重要載體，也(yě)是其安全性和(hé)有效性的(de)重要保障，使得(de)醫療器械原材料變化(huà)的(de)變更控制在各項變更事項中顯得(de)尤爲重要。因此，當生産産品所用(yòng)的(de)原材料發生變化(huà)時(shí)，注冊人(rén)應充分(fēn)評估原材料變化(huà)對(duì)最終醫療器械産品可(kě)能帶來(lái)的(de)影(yǐng)響，以将變化(huà)引起的(de)風險降低至可(kě)接受範圍，并根據法規要求評估是否需要進行注冊審批。

本指南(nán)旨在給出系統的(de)、具有指導意義的(de)無源醫療器械産品原材料變化(huà)進行風險分(fēn)析的(de)指南(nán)性文件，用(yòng)于指導注冊人(rén)規範相關産品的(de)設計開發、注冊申報及質量控制，同時(shí)也(yě)用(yòng)于指導監管部門對(duì)相關無源醫療器械原材料變化(huà)引起的(de)注冊申請的(de)技術審評。

本指南(nán)是對(duì)無源醫療器械産品原材料變化(huà)的(de)一般評價流程，注冊人(rén)應依據具體産品的(de)特性對(duì)評價的(de)内容進行充實和(hé)細化(huà)，還(hái)應依據具體産品的(de)特性确定其中的(de)具體内容是否适用(yòng)。若不适用(yòng)，需詳細闡述其理(lǐ)由及相應的(de)科學依據。

本指南(nán)是對(duì)注冊人(rén)和(hé)審查人(rén)員(yuán)的(de)指導性文件，不包括注冊審批所涉及的(de)行政事項，亦不作爲法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的(de)其它方法，也(yě)可(kě)以采用(yòng)，但是需要提供詳細的(de)研究資料和(hé)驗證資料。應在遵循相關法規的(de)前提下(xià)使用(yòng)本指南(nán)。

本指南(nán)是在現行法規和(hé)标準體系以及當前認知水(shuǐ)平下(xià)制訂的(de)，随著(zhe)法規和(hé)标準的(de)不斷完善，以及科學技術的(de)不斷發展，本指南(nán)相關内容也(yě)将進行适當的(de)調整。

一、适用(yòng)範圍

本指南(nán)僅适用(yòng)于無源醫療器械産品原材料變化(huà)評價的(de)一般程序，不适用(yòng)于無源醫療器械産品的(de)适用(yòng)範圍、規格型号等的(de)其他(tā)變化(huà)。

無源醫療器械初包裝材料改變、有源醫療器械中的(de)無源組件原材料改變，以及無源醫療器械因生産工藝的(de)改變而帶來(lái)最終産品的(de)生物(wù)相容性和(hé)/或物(wù)理(lǐ)化(huà)學特性等的(de)改變，也(yě)可(kě)以參考本指南(nán)執行，比如骨科器械用(yòng)金屬材料噴砂工藝的(de)改變、牙種植體的(de)表面酸蝕處理(lǐ)工藝的(de)改變等。

本指南(nán)不對(duì)材料變更是否需要進行注冊審評審批以及具體注冊形式（如首次注冊、注冊變更）進行規定，企業可(kě)參考《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》（國家食品藥品監督管理(lǐ)總局令第4号）、《醫療器械注冊單元劃分(fēn)指導原則》（國家食品藥品監督管理(lǐ)總局通(tōng)告2017年第187号）等相關法規及指南(nán)要求并根據企業産品變化(huà)情形進行判定。

由于醫療器械産品種類多(duō)樣、不同産品的(de)風險差異較大(dà)等原因，本指南(nán)亦不可(kě)能将所有産品的(de)所有原材料變化(huà)的(de)事項進行窮舉，僅對(duì)因原材料變化(huà)而應進行的(de)評價思路進行闡述并給出了(le)可(kě)參考的(de)評價流程（見附錄1）及變更事項舉例（見附錄2）。對(duì)未列舉到的(de)材料變化(huà)情形，注冊人(rén)可(kě)按照(zhào)評價流程圖要求、參考相關案例并根據企業産品特點參考進行評估。

二、基本原則

風險管理(lǐ)貫穿于醫療器械生産質量管理(lǐ)體系全過程，變更控制也(yě)應符合醫療器械生産質量管理(lǐ)體系中風險管理(lǐ)的(de)要求，特别是風險分(fēn)析、風險評價、風險控制以及再評價等。

針對(duì)原材料變化(huà)的(de)評價，注冊人(rén)應首先遵循風險管理(lǐ)的(de)原則，制定有效的(de)風險控制方案并對(duì)控制措施的(de)有效性進行分(fēn)析驗證（包括确認活動）。在采取風險控制措施後，對(duì)于任何剩餘風險，都應使用(yòng)風險管理(lǐ)計劃中規定的(de)準則進行評價。如果剩餘風險判斷爲不可(kě)接受，則應采取進一步的(de)風險控制措施或進行風險受益分(fēn)析，直至接受或拒絕原材料變化(huà)。

在進行具體的(de)風險管理(lǐ)時(shí)，注冊人(rén)可(kě)以參照(zhào)醫療器械安全有效基本要求清單、醫療器械設計開發相關程序等文件要求進行評估。醫療器械安全有效基本要求清單包括基本要求、采用(yòng)的(de)方法、客觀證據三個(gè)方面，企業可(kě)對(duì)照(zhào)清單，考慮變更是否對(duì)基本要求造成影(yǐng)響，适當時(shí)應通(tōng)過一定的(de)方法評判其帶來(lái)的(de)風險大(dà)小。

三、變更決策評估路徑

需要明(míng)确的(de)是醫療器械的(de)種類多(duō)樣，所用(yòng)材料也(yě)各有不同，即便是同一種原材料的(de)改變，其在同一器械的(de)不同結構/部位中所發揮的(de)作用(yòng)不同，當原材料變化(huà)時(shí)對(duì)産品的(de)臨床應用(yòng)風險影(yǐng)響也(yě)各不相同。因此，想通(tōng)過一個(gè)指南(nán)給出所有材料改變帶來(lái)的(de)風險是不太現實的(de)，但可(kě)以參考某些相似的(de)路徑進行簡化(huà)。本指南(nán)即對(duì)常用(yòng)的(de)路徑進行了(le)描述。

評價首先要根據醫療器械自身的(de)特性和(hé)預期用(yòng)途，按照(zhào)風險管理(lǐ)的(de)要求，對(duì)照(zhào)醫療器械安全有效基本要求清單、設計開發及變更控制程序要求等相關文件，識别所有原材料變化(huà)可(kě)能帶來(lái)的(de)危險（源）或傷害，然後對(duì)每種風險進行不同的(de)驗證和(hé)評估，比如通(tōng)過已有數據及信息的(de)搜集論證、實驗室研究等，必要時(shí)還(hái)應通(tōng)過動物(wù)實驗甚至臨床評價進行論證。當風險被評價爲不能接受時(shí)應制定措施降低或控制風險，甚至拒絕原材料變化(huà)。需要說明(míng)的(de)是，當完成變更後還(hái)應繼續通(tōng)過不良事件監測等手段對(duì)醫療器械風險信息進行收集、評價、幹預、控制等，最大(dà)限度地控制醫療器械潛在的(de)風險，才能保證醫療器械安全有效。

一般來(lái)說，原材料變化(huà)可(kě)能對(duì)醫療器械的(de)産品性能、生物(wù)相容性、生物(wù)安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期等産生影(yǐng)響。實驗室研究、生物(wù)學評價或臨床評價等均是驗證風險控制措施有效性的(de)手段。注冊人(rén)宜先通(tōng)過已有數據及信息對(duì)已識别風險所實施控制措施的(de)可(kě)行性及有效性進行評審。當證據不足時(shí)，需通(tōng)過實驗室研究等前期研究對(duì)已識别風險所實施控制措施的(de)有效性進行驗證。隻有在前述研究不足時(shí)，才考慮通(tōng)過動物(wù)實驗開展進一步驗證，必要時(shí)還(hái)應進行臨床評價，對(duì)于動物(wù)實驗研究和(hé)臨床評價的(de)決策可(kě)參考相關指南(nán)規定。

實驗室研究一般指針對(duì)非活體動物(wù)/人(rén)體開展的(de)研究，爲便于討(tǎo)論，本指南(nán)将非生物(wù)學評價、非動物(wù)實驗的(de)其他(tā)臨床前研究統一在實驗室研究部分(fēn)進行闡述，比如有效期、滅菌/消毒效果及殘留（如适用(yòng)）、性能研究等。

（一）判斷材料變化(huà)形式

參考附錄1決策路徑要求，注冊人(rén)應首先判斷産品原材料是否發生變化(huà)。一般來(lái)說，産品原材料發生改變一般包括以下(xià)幾種情形：一是原材料類型的(de)改變，如管路類材料由聚氯乙烯變成聚氨酯等；二是材料組分(fēn)和(hé)/或配比發生改變，如聚氯乙烯材料中增塑劑、抗氧化(huà)劑的(de)成分(fēn)和(hé)/或比例改變，雖然材料類型仍爲聚氯乙烯，但材料的(de)性能已經完全不同；三是材料制備工藝的(de)改變，比如某些橡膠材料的(de)硫化(huà)工藝、金屬材料的(de)鍛造工藝、透明(míng)質酸鈉的(de)提純方法等的(de)改變。除此之外，還(hái)會存在其他(tā)可(kě)能涉及前述類型的(de)改變，如原材料制造商、牌号等的(de)變化(huà)。具體可(kě)參考附錄2舉例。

值得(de)注意的(de)是，醫療器械生産企業有義務通(tōng)過各種方式獲得(de)原材料變化(huà)的(de)具體内容。當某些情況下(xià)不能獲得(de)原材料組成成分(fēn)信息時(shí)，可(kě)通(tōng)過相關标準及文獻或者适當的(de)化(huà)學分(fēn)析提供進一步的(de)證據。化(huà)學分(fēn)析的(de)過程、方法及要求等可(kě)參考相關标準及相關指南(nán)（如相關原材料标準、GB/T 16886系列标準、可(kě)瀝濾物(wù)相關指南(nán)等）。

（二）生物(wù)學評價

一般來(lái)說，注冊人(rén)應首先判斷變化(huà)材料是否與人(rén)體發生直接或間接接觸。需要說明(míng)的(de)是某些器械可(kě)通(tōng)過關聯路徑（如液體或氣體）接觸人(rén)體組織或人(rén)體成分(fēn)，那麽這(zhè)種材料應被認爲與人(rén)體間接接觸。還(hái)有一部分(fēn)醫療器械，雖然不直接接觸人(rén)體，但仍需考慮生物(wù)學危害（如接觸配子、胚胎的(de)體外輔助生殖用(yòng)器械）。盡管大(dà)多(duō)數植入物(wù)材料與患者接觸，也(yě)存在例外情況。例如，某些植入式産品會與人(rén)體組織或體液直接接觸，但植入物(wù)内部的(de)某些組件由于被密封不與患者接觸，那麽這(zhè)類材料可(kě)被認爲不與人(rén)體接觸。

其次，注冊人(rén)應對(duì)任何材料變化(huà)進行評估以判斷是否引發任何新的(de)生物(wù)學危害。風險評估過程中應根據材料變化(huà)的(de)類型、材料在器械中發揮的(de)作用(yòng)等特點，并充分(fēn)考慮申報器械的(de)臨床應用(yòng)、接觸時(shí)間、接觸性質等進行，某些情況下(xià)還(hái)應考慮因材料變化(huà)造成的(de)某些物(wù)理(lǐ)特性（幾何構造、顆粒等）改變，進而帶來(lái)的(de)潛在生物(wù)相容性風險，具體可(kě)參考ISO/TR 15499-2016《醫療器械的(de)生物(wù)學評價在風險管理(lǐ)過程中進行生物(wù)評價的(de)指導》、GB/T 16886系列标準等文件中的(de)生物(wù)相容性的(de)風險評估要求。

在進行危害識别過程中應注意文獻資料的(de)收集評估，以識别出與使用(yòng)器械相關的(de)特殊風險或可(kě)能的(de)風險消減措施。例如，如果注冊人(rén)拟新引入一種原材料，而參考文獻指示該材料中的(de)某種成分(fēn)具有潛在的(de)緻癌性風險，則應對(duì)特殊風險開展評價，必要時(shí)拒絕變化(huà)。

在進行生物(wù)學評價過程中，注冊人(rén)應判斷是否使用(yòng)了(le)與已上市類似器械相同的(de)材料（包括接觸時(shí)間及接觸性質等）。如果注冊人(rén)使用(yòng)的(de)材料與已上市的(de)類似器械相同，并且，該類似器械不存在上市後引發生物(wù)相容性問題的(de)證據，那麽注冊人(rén)可(kě)以認爲原材料改變帶來(lái)的(de)生物(wù)學風險已得(de)到了(le)控制。在與已獲批相似器械進行比較時(shí)宜考慮已在中國境内獲得(de)醫療器械注冊證的(de)器械材料的(de)相關數據和(hé)信息，因爲可(kě)能無法獲取其他(tā)制造商或供應商完整的(de)制造和(hé)加工工藝，注冊人(rén)利用(yòng)本企業生産産品的(de)數據和(hé)信息将更加有意義。

值得(de)注意的(de)是，前述與已獲批類似器械相同指的(de)是應具有相同的(de)配方或化(huà)學成分(fēn)，并且應使用(yòng)相同工藝（包括滅菌工藝）的(de)器械（應與含有該材料的(de)最終器械進行比較，而不是在原料之間進行比較），或通(tōng)過充分(fēn)的(de)化(huà)學表征及毒理(lǐ)學等評價手段獲得(de)其與已進行評價的(de)器械材料具有等同性，或具有更低的(de)風險。此外，發生材料變更的(de)器械或組件的(de)物(wù)理(lǐ)特性、聚合物(wù)固化(huà)時(shí)間等物(wù)理(lǐ)特性也(yě)應屬于評價的(de)因素。

如無法與已獲批相似器械進行有效對(duì)比時(shí)，注冊人(rén)應針對(duì)已識别出的(de)生物(wù)學危害并參考相關标準及指南(nán)進行生物(wù)學評價（如GB/T 16886系列标準、YY/T 0268系列标準等）。

（三）實驗室研究

醫療器械原材料變化(huà)除通(tōng)過生物(wù)學評價評估其可(kě)能的(de)生物(wù)學危害之外，還(hái)宜對(duì)照(zhào)産品安全有效性清單要求、設計開發程序等文件，通(tōng)過實驗室研究評估變化(huà)對(duì)産品性能、滅菌、有效期等的(de)影(yǐng)響。

首先，注冊人(rén)應考慮原材料改變是否影(yǐng)響相關組件或最終産品的(de)理(lǐ)化(huà)性能、使用(yòng)性能等。

其次，還(hái)應參考安全有效性清單、設計開發程序要求等文件規定，考慮前述性能風險之外的(de)其他(tā)風險，比如消毒/滅菌效果及殘留、有效期等均應在考慮範圍之内。比如某些管路類産品由聚氨酯變更爲聚氯乙烯（PVC），鑒于不同材料的(de)老化(huà)性能有所不同，應對(duì)此類變更後産品的(de)有效期影(yǐng)響進行評估。

不僅是材料類型的(de)改變需要考慮前述影(yǐng)響，材料組分(fēn)或者牌号的(de)改變時(shí)也(yě)應考慮，比如不同配方PVC制品中的(de)增塑劑含量有所不同，體現在最終醫療器械成品的(de)增塑劑溶出量也(yě)有所不同，因此，改變牌号或材料的(de)組分(fēn)還(hái)應考慮可(kě)瀝濾物(wù)的(de)影(yǐng)響。

（四）動物(wù)實驗及臨床評價

當生物(wù)學評價和(hé)實驗室研究結束後，應評價其風險是否可(kě)接受。隻有當前述研究不足時(shí)，才考慮通(tōng)過動物(wù)實驗開展進一步的(de)驗證，具體原則和(hé)要求可(kě)參考醫療器械動物(wù)實驗研究相關技術審查指導原則。

而某些材料的(de)改變可(kě)能産生臨床的(de)影(yǐng)響，這(zhè)種影(yǐng)響又無法通(tōng)過前述實驗室研究和(hé)/或生物(wù)相容性和(hé)/或動物(wù)實驗評價進行充分(fēn)評價時(shí)，則應考慮進行臨床評價。

如果材料變更後産品仍屬于豁免臨床試驗目錄産品，則可(kě)以不進行臨床試驗驗證，但注冊人(rén)應根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理(lǐ)總局通(tōng)告2015年第14号）進行評價。

如材料變更後産品不在豁免目錄，則應考慮其是否和(hé)已獲準上市産品在基本原理(lǐ)、結構組成、制造材料、生産工藝、性能要求、安全性評價等方面基本相同，或者差異性不對(duì)産品的(de)安全有效性産生不利影(yǐng)響。具體可(kě)參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》規定。

如上述評價路徑均無法充分(fēn)驗證因材料變化(huà)所帶來(lái)的(de)風險，則還(hái)應進行臨床試驗驗證。

（五）風險評價及控制

需要說明(míng)的(de)是，當風險評價認爲存在風險時(shí)，應根據YY /T 0316《醫療器械風險管理(lǐ)對(duì)醫療器械的(de)應用(yòng)》等标準要求繼續通(tōng)過風險控制措施、風險受益分(fēn)析等手段進行評價，直至拒絕變化(huà)或降低風險至可(kě)接受水(shuǐ)平。

我國已實施醫療器械主文檔制度，不管原材料制造商是否已進行主文檔登記，醫療器械注冊人(rén)作爲醫療器械産品質量的(de)責任方，均應與原材料制造商簽署責任義務協議(yì)，并對(duì)任何可(kě)能對(duì)最終醫療器械産生影(yǐng)響的(de)原材料改變進行充分(fēn)評估。建議(yì)注冊人(rén)充分(fēn)利用(yòng)醫療器械主文檔中關于原材料的(de)相關技術資料開展評價工作。

最後，風險管理(lǐ)應貫穿于醫療器械産品整個(gè)生命周期，變更後産品上市後也(yě)應繼續通(tōng)過不良事件監測等手段對(duì)醫療器械風險信息進行收集、評價、幹預、控制、預防，最大(dà)限度地控制醫療器械的(de)潛在風險，确保醫療器械産品的(de)安全有效。

四、參考文獻

1.FDA.Deciding When to Submit a 510（k） for a Change to an Existing Device[EB/OL].

2.醫療器械動物(wù)實驗研究技術審查指導原則 第一部分(fēn)：決策原則（國家藥品監督管理(lǐ)局通(tōng)告2019年第18号）

3.FDA.Deciding When to Submit a 510（k） for a Software Change to an Existing Device[EB/OL].

4.FDA:30-Day Notices, 135-Day PremarketApproval （PMA） Supplements and 75-Day Humanitarian Device Exemption（HDE） Supplements for ManufacturingMethod or Process Changes[EB/OL].

5.YY/T 0316-2016 醫療器械風險管理(lǐ)對(duì)醫療器械的(de)應用(yòng)

6.GB/T16886.1-2011醫療器械的(de)生物(wù)學評價-第1部分(fēn)：風險管理(lǐ)過程中的(de)評價與試驗中的(de)相關生物(wù)相容性的(de)風險評估要求

7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.

8.ISO/TR 15499-2016,Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.

9.FDA:Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process"[EB/OL].

六、編寫單位

本指導原則由國家藥品監督管理(lǐ)局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。