本指導原則旨在指導注冊申請人(rén)對(duì)CYP2C19藥物(wù)代謝酶基因多(duō)态性檢測試劑注冊申報資料的(de)準備及撰寫，同時(shí)也(yě)爲技術審評部門對(duì)注冊申報資料的(de)技術審評提供參考。
本指導原則是對(duì)CYP2C19藥物(wù)代謝酶基因多(duō)态性檢測試劑的(de)一般要求，申請人(rén)應依據産品的(de)具體特性确定其中内容是否适用(yòng)，若不适用(yòng)，需具體闡述理(lǐ)由及相應的(de)科學依據，并依據産品的(de)具體特性對(duì)注冊申報資料的(de)内容進行充實和(hé)細化(huà)。
本指導原則是對(duì)申請人(rén)和(hé)審查人(rén)員(yuán)的(de)指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的(de)行政事項，也(yě)不作爲法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的(de)其他(tā)方法，也(yě)可(kě)以采用(yòng)，但需要提供詳細的(de)研究資料和(hé)驗證資料，相關人(rén)員(yuán)應在遵循相關法規的(de)前提下(xià)使用(yòng)本指導原則。
本指導原則是在現行法規和(hé)标準體系以及當前認知水(shuǐ)平下(xià)制定的(de)，随著(zhe)法規和(hé)标準的(de)不斷完善，以及科學技術的(de)不斷發展，本指導原則相關内容也(yě)将适時(shí)進行調整。
适用(yòng)範圍
藥物(wù)代謝酶在藥物(wù)體内代謝過程中起著(zhe)重要作用(yòng)，其活性強弱是藥物(wù)代謝速率的(de)重要影(yǐng)響因素，直接決定了(le)藥物(wù)作用(yòng)的(de)強度和(hé)持久性。人(rén)體内的(de)藥物(wù)代謝酶主要有細胞色素P450（CYP450）同工酶和(hé)N-乙酰轉移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一種重要的(de)CYP450同工酶，臨床以CYP2C19酶爲主要代謝酶的(de)藥物(wù)包括抗血小闆藥物(wù)（如：氯吡格雷）和(hé)質子泵抑制劑等。氯吡格雷是一種抗血小闆藥物(wù)，廣泛用(yòng)于：急性冠脈綜合征（ACS）患者，包括非ST段擡高(gāo)性ACS（不穩定性心絞痛UA或非Q波心肌梗死）和(hé)ST段擡高(gāo)性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段擡高(gāo)性ACS包括經皮冠狀動脈介入術後置入支架的(de)患者；外周動脈性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作爲一種前體藥物(wù)，本身并無藥理(lǐ)活性，主要經CYP2C19酶代謝活化(huà)，産生活性代謝産物(wù)，後者與血小闆表面的(de)P2Y12受體不可(kě)逆結合，抑制血小闆聚集，幹擾ADP介導的(de)血小闆活化(huà)，發揮抗血小闆效應。
CYP2C19酶的(de)編碼基因爲CYP2C19基因，位于人(rén)類10号染色體上。CYP2C19基因含有42個(gè)等位基因，CYP2C19*1爲野生型等位基因，其編碼的(de)酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和(hé)CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）編碼的(de)CYP2C19酶活性降低，是中國人(rén)群中存在的(de)2種主要的(de)等位基因，在中國人(rén)群的(de)發生頻(pín)率分(fēn)别爲23.1%～35%和(hé)2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）編碼的(de)CYP2C19酶活性增強，在中國人(rén)群的(de)發生頻(pín)率約爲0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可(kě)能影(yǐng)響CYP2C19酶活性的(de)CYP2C19等位基因還(hái)包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但這(zhè)些等位基因在中國人(rén)群的(de)發生頻(pín)率低，其功能與臨床意義有待進一步研究。
CYP2C19基因的(de)遺傳變異導緻CYP2C19酶活性的(de)個(gè)體差異，使人(rén)群出現超快(kuài)代謝者（UM）、快(kuài)代謝者（EM）、中間代謝者（IM）和(hé)慢(màn)代謝者（PM）4種表型。CYP2C19 UM患者應用(yòng)常規劑量的(de)氯吡格雷後體内生成的(de)活性代謝産物(wù)增多(duō)，對(duì)血小闆的(de)抑制作用(yòng)升高(gāo)，抗血小闆功能增強，出血風險增大(dà)。而CYP2C19 PM患者應用(yòng)常規劑量的(de)氯吡格雷後體内生成的(de)活性代謝産物(wù)減少，對(duì)血小闆的(de)抑制作用(yòng)下(xià)降，抗血小闆功能減弱，血栓風險增大(dà)。UM個(gè)體的(de)基因型可(kě)爲CYP2C19*17/*17純合型或CYP2C19*1/*17雜(zá)合型；EM個(gè)體的(de)基因型可(kě)爲CYP2C19*1/*1純合型；IM個(gè)體的(de)基因型可(kě)爲CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17雜(zá)合型；PM個(gè)體的(de)基因型可(kě)爲CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和(hé)CYP2C19*3/*3雜(zá)合型或純合型。
通(tōng)過CYP2C19藥物(wù)代謝酶基因多(duō)态性檢測，可(kě)将服藥人(rén)群分(fēn)爲上述4類氯吡格雷代謝患者，從而用(yòng)于氯吡格雷的(de)用(yòng)藥指導。美(měi)國FDA在氯吡格雷藥物(wù)說明(míng)書(shū)中建議(yì)：對(duì)于CYP2C19 PM患者，可(kě)考慮使用(yòng)其他(tā)血小闆P2Y12抑制劑。遺傳藥理(lǐ)學知識庫以及臨床遺傳藥理(lǐ)學實施聯盟（CPIC）發布的(de)CYP2C19基因型和(hé)氯吡格雷用(yòng)藥指導文件建議(yì)：對(duì)于CYP2C19 PM患者和(hé)IM患者，可(kě)選用(yòng)其它抗血小闆藥物(wù)（如：普拉格雷或替格瑞洛）進行治療。2015年，原國家衛生計生委發布的(de)《藥物(wù)代謝酶和(hé)藥物(wù)作用(yòng)靶點基因檢測技術指南(nán)（試行）》也(yě)建議(yì)：對(duì)于CYP2C19 PM患者的(de)抗血小闆治療，可(kě)增加氯吡格雷的(de)劑量或選用(yòng)其他(tā)不經CYP2C19代謝的(de)抗血小闆藥物(wù)（如替格瑞洛）等。
然而，對(duì)于哪些氯吡格雷服藥人(rén)群需進行CYP2C19基因型檢測，國内外尚無統一意見。2013年發布的(de)《抗血小闆治療中國專家共識》建議(yì)：CYP2C19基因型檢測臨床應用(yòng)價值有限，不推薦常規進行。CPIC在随後發布的(de)CYP2C19基因型和(hé)氯吡格雷用(yòng)藥指導文件中建議(yì)：基于CYP2C19基因型的(de)氯吡格雷抗血小闆治療主要用(yòng)于進行經皮冠狀動脈介入治療的(de)急性冠脈綜合征患者（簡稱爲ACS/PCI患者），尚無證據表明(míng)CYP2C19基因型可(kě)用(yòng)于指導氯吡格雷在其他(tā)患者中的(de)抗血小闆治療。2014年發布的(de)《抗血小闆藥物(wù)治療反應多(duō)樣性臨床檢測和(hé)處理(lǐ)的(de)中國專家建議(yì)》建議(yì)：不推薦常規進行CYP2C19基因型檢測，僅對(duì)PCI術後血栓高(gāo)危、且計劃調整P2Y12抑制劑治療方案的(de)患者，推薦進行血小闆功能檢測和(hé)CYP2C19基因型檢測。2017年發布的(de)《基因多(duō)态性與抗栓藥物(wù)臨床應用(yòng)專家建議(yì)》建議(yì)：CYP2C19基因型檢測主要對(duì)缺血高(gāo)風險/出血高(gāo)風險患者選用(yòng)P2Y12抑制劑有參考價值。綜合考慮上述意見并結合中國實際情況，建議(yì)将本指導原則的(de)預期适用(yòng)人(rén)群限定爲：
正在服用(yòng)或将要服用(yòng)氯吡格雷進行抗血小闆治療的(de)冠心病患者，主要爲急性冠脈綜合征（ACS）且進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的(de)患者（ACS/PCI患者）、PCI術後血栓高(gāo)危且計劃調整P2Y12抑制劑治療方案的(de)患者、缺血高(gāo)風險或出血高(gāo)風險患者等。其中，PCI術後血栓高(gāo)危患者以及缺血高(gāo)風險/出血高(gāo)風險患者的(de)人(rén)群限定可(kě)參考相關指南(nán)。
本指導原則所述CYP2C19藥物(wù)代謝酶基因多(duō)态性檢測試劑是指：利用(yòng)分(fēn)子生物(wù)學檢測技術，如聚合酶鏈反應（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列爲檢測靶标，對(duì)接受氯吡格雷治療患者的(de)外周靜脈全血或口腔拭子等樣本基因組DNA中的(de)CYP2C19基因多(duō)态性進行體外定性檢測的(de)試劑，用(yòng)于氯吡格雷的(de)用(yòng)藥指導。
本指導原則的(de)技術要求是基于熒光(guāng)探針PCR方法建立的(de)，對(duì)于其他(tā)分(fēn)子生物(wù)學檢測技術，可(kě)能部分(fēn)要求不完全适用(yòng)或本文所述技術指标不夠全面，申請人(rén)可(kě)以根據産品特性對(duì)不适用(yòng)部分(fēn)進行或補充其他(tā)的(de)評價和(hé)驗證，但需闡述不适用(yòng)的(de)理(lǐ)由，并驗證替代方法的(de)科學合理(lǐ)性。
本指導原則僅對(duì)用(yòng)于氯吡格雷用(yòng)藥指導的(de)CYP2C19藥物(wù)代謝酶基因多(duō)态性檢測試劑的(de)相關要求進行了(le)說明(míng)，由于CYP2C19參與了(le)多(duō)種不同藥物(wù)的(de)代謝，對(duì)用(yòng)于其他(tā)藥物(wù)用(yòng)藥指導的(de)CYP2C19藥物(wù)代謝酶基因多(duō)态性檢測試劑，可(kě)能部分(fēn)要求不完全适用(yòng)或本文所述技術指标不夠全面，申請人(rén)可(kě)以根據産品特性對(duì)不适用(yòng)部分(fēn)進行修訂或補充其他(tā)的(de)評價和(hé)驗證。
本指導原則适用(yòng)于進行首次注冊申報和(hé)相關許可(kě)事項變更的(de)産品。
詳細内容，見https://www.cmde.org.cn/CL0112/20092.html