本指導原則旨在爲審評機構在醫療器械上市前申報和(hé)審評過程中需要進行受益-風險評估時(shí)應考慮的(de)主要因素。通(tōng)過受益-風險評估表，列出統一的(de)申請/審評考慮因素，有利于提高(gāo)上市前評審過程的(de)可(kě)預測性、一緻性和(hé)透明(míng)度。

本指導原則是供審評機構使用(yòng)的(de)指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作爲法規強制執行。應在遵循相關法規的(de)前提下(xià)使用(yòng)本指導原則。

本指導原則是在現行法規及當前認知水(shuǐ)平下(xià)制定的(de)，随著(zhe)法規的(de)不斷完善和(hé)科學技術的(de)不斷發展，本指導原則相關内容也(yě)将适時(shí)進行調整。

一、範圍

本指導原則闡釋了(le)審評機構在醫療器械技術審評過程中需要進行受益-風險評估時(shí)應考慮的(de)主要因素。在受益風險權衡不易時(shí)，起工具作用(yòng)，必要時(shí)啓用(yòng)。本指導原則中討(tǎo)論的(de)概念适用(yòng)于從設計到銷售的(de)醫療器械全生命周期過程。因此，在設計、臨床前測試、臨床評價、設計變更等階段，注冊申請人(rén)可(kě)以考慮本指導原則中規定的(de)受益-風險因素。

二、受益-風險評估中考慮的(de)因素

（一）器械受益的(de)評估    

可(kě)能的(de)受益：通(tōng)過單獨或總體考慮以下(xià)因素進行評估：在器械的(de)預期用(yòng)途範圍内，包括目标人(rén)群範圍内，考慮可(kě)能受益的(de)以下(xià)各因素。這(zhè)些評估因素的(de)内容是提示性的(de)，通(tōng)過這(zhè)些因素或方法從數據中得(de)出推論，而非提供器械相關數據要求。

1.受益的(de)類型

包括但不限于器械對(duì)臨床應用(yòng)、患者健康及目标人(rén)群中患者滿意度的(de)影(yǐng)響（如改善患者自理(lǐ)能力、提高(gāo)生活質量、功能恢複、提高(gāo)生存率、預防功能喪失以及改善症狀等）。這(zhè)些指示臨床受益的(de)終點通(tōng)常可(kě)以直接測量，但在某些情況下(xià)可(kě)能需要使用(yòng)經過驗證的(de)替代終點證明(míng)。對(duì)于診斷器械，可(kě)能需要按照(zhào)器械的(de)公衆健康受益評估，因爲此類器械能夠識别特定的(de)疾病并由此預防疾病的(de)傳播，預測将來(lái)疾病的(de)發生，提供疾病的(de)早期診斷，或者識别該給定療法更可(kě)能受益的(de)患者。

2.受益的(de)大(dà)小

根據特定評價終點或評估是否達到了(le)預定的(de)健康阈值等評估受益，通(tōng)常使用(yòng)臨床評分(fēn)量表。通(tōng)過評分(fēn)量表測定的(de)改變、終點改善或惡化(huà)、參與者健康情況改變等，我們可(kě)以評估患者受益的(de)大(dà)小。同時(shí)考慮不同人(rén)群受益大(dà)小的(de)變化(huà)。

3.受益的(de)概率

根據提供的(de)數據，有可(kě)能預測哪些患者将會受益。數據可(kě)能表明(míng)，在目标人(rén)群中隻有小部分(fēn)患者受益，或者在整個(gè)目标人(rén)群患者中某種受益經常發生。另外也(yě)有可(kě)能的(de)是，不同的(de)患者亞組獲得(de)的(de)受益不同，或同種受益的(de)程度不同。如果可(kě)以識别亞組，則指定器械适用(yòng)于該亞組患者。此外，在權衡受益和(hé)風險時(shí)應同時(shí)考慮受益和(hé)風險的(de)大(dà)小和(hé)概率。與大(dà)部分(fēn)參與者獲得(de)小的(de)受益相比，小部分(fēn)參與者獲得(de)大(dà)的(de)受益可(kě)能導緻不同的(de)判定結果。舉例來(lái)說，對(duì)于某種大(dà)的(de)受益，即使僅有少數人(rén)獲益，也(yě)可(kě)判定其受益大(dà)于風險；對(duì)于小的(de)受益，除非受益人(rén)群衆多(duō)，否則不可(kě)判定受益大(dà)于風險。

4.效果的(de)持續時(shí)間

有些治療方法是治愈性的(de)，有些需要長(cháng)期重複治療。一般來(lái)講，治療效果的(de)持續時(shí)間可(kě)能會直接影(yǐng)響其受益的(de)确定。必須長(cháng)期重複的(de)治療可(kě)能引入更大(dà)的(de)風險，或者受益可(kě)能會随著(zhe)治療的(de)重複而逐漸減弱。

（二）器械風險的(de)評估

應綜合考慮以下(xià)因素評估可(kě)能的(de)風險／傷害的(de)程度：

1. 與器械使用(yòng)有關的(de)不良事件的(de)嚴重度、類型、數量和(hé)發生率

（1）器械相關的(de)嚴重傷害-因使用(yòng)器械引起，有下(xià)列情況之一者視爲嚴重傷害：危及生命；導緻機體功能的(de)永久性傷害或者機體結構的(de)永久性損傷；必須采取醫療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關的(de)非嚴重傷害-因使用(yòng)器械引起，且不符合嚴重傷害的(de)其他(tā)傷害。

（3）使用(yòng)中的(de)并發症-不屬于不良事件，且不是因器械使用(yòng)而直接引起的(de)傷害。舉例來(lái)說，由于器械植入而引起的(de)麻醉相關的(de)并發症。對(duì)于體外診斷器械産品，采集人(rén)體樣本所帶來(lái)的(de)風險也(yě)應予以考慮。

2. 不良事件的(de)概率

預期使用(yòng)人(rén)群中，預計将會遭遇傷害事件的(de)人(rén)數比例。在概率計算(suàn)過程中應考慮該事件是發生一次還(hái)是多(duō)次。

3. 不良事件的(de)持續時(shí)間

有些器械可(kě)能會導緻暫時(shí)的(de)、輕微的(de)傷害；有些器械可(kě)能會導緻重複但可(kě)逆的(de)傷害；而有些器械可(kě)能會導緻永久性的(de)、不可(kě)逆的(de)傷害。審評機構将考慮傷害的(de)嚴重性及其持續時(shí)間。

4. 假陽性或假陰性診斷結果引起的(de)風險

假陽性和(hé)假陰性相關風險可(kě)以是多(duō)種的(de)。舉例來(lái)說，如果某種診斷器械給出了(le)假陽性結果，患者可(kě)能接受不必要的(de)治療（并導緻伴随該治療出現的(de)所有風險），或可(kě)能被誤診某種嚴重疾病。如果診斷器械給出了(le)假陰性結果，患者可(kě)能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來(lái)的(de)受益），或未被得(de)出正确的(de)疾病診斷。

還(hái)應考慮使用(yòng)某種器械可(kě)能引起的(de)不同類型傷害事件的(de)數量，以及它們累積産生的(de)影(yǐng)響的(de)嚴重性。當多(duō)個(gè)傷害事件同時(shí)發生時(shí)，将産生更大(dà)的(de)累積影(yǐng)響。舉例來(lái)說，一個(gè)傷害事件在單獨發生時(shí)被視爲輕微影(yǐng)響，但當它與其他(tā)傷害事件一同發生時(shí)，則可(kě)能對(duì)患者産生重大(dà)的(de)累積影(yǐng)響。

（三）在評估器械可(kě)能的(de)受益和(hé)風險時(shí)考慮的(de)其他(tā)因素

1. 不确定性

器械受益和(hé)風險的(de)确定程度是評估受益-風險時(shí)應考慮的(de)一個(gè)因素。諸如臨床試驗設計不合理(lǐ)、實施質量不佳，或者數據分(fēn)析不充分(fēn)等因素，可(kě)能導緻研究結果的(de)确定性降低。此外，對(duì)于在試驗設計中無法對(duì)研究者和(hé)參與者設盲的(de)器械類型，有時(shí)很難區(qū)分(fēn)真實效果和(hé)安慰劑效應；研究結果的(de)可(kě)重複性、分(fēn)析方法的(de)确認、其他(tā)類似研究的(de)結果，以及研究是否爲同類首次或獨立研究等因素都會影(yǐng)響确定性水(shuǐ)平；試驗結果對(duì)預期治療和(hé)使用(yòng)人(rén)群的(de)可(kě)推廣性非常重要。舉例來(lái)說，如果該器械使用(yòng)者需要經過深層次培訓或達到專業化(huà)水(shuǐ)平，則試驗結果可(kě)能并不适合推廣到更廣泛的(de)醫生群體；如果該器械預期用(yòng)于診斷亞組人(rén)群的(de)某種疾病，則可(kě)能無法推廣到一般人(rén)群。總之，考慮臨床試驗人(rén)群對(duì)預期的(de)适用(yòng)人(rén)群的(de)代表性非常重要。

2. 以患者爲中心的(de)評估和(hé)患者報告結局

以患者爲中心、經過驗證的(de)的(de)衡量标準，例如與健康有關的(de)生活質量指标和(hé)其他(tā)患者報告結局（如患者疼痛或身體機能的(de)評級或評分(fēn)），可(kě)幫助患者和(hé)醫務人(rén)員(yuán)討(tǎo)論和(hé)決定治療方案，并且可(kě)以作爲産品受益方面的(de)證據。這(zhè)類型衡量标準可(kě)以使醫生站在患者角度，更好地量化(huà)器械産生的(de)影(yǐng)響，并幫助患者在了(le)解更多(duō)信息的(de)情況下(xià)做(zuò)出決定。

3. 疾病的(de)表征

疾病的(de)治療或診斷情況、臨床表現、對(duì)患者的(de)影(yǐng)響方式、診斷後是否需要治療、如何治療、病史及治療進展（如病情是日漸好轉還(hái)是惡化(huà)，預計其概率分(fēn)别是多(duō)少）等均爲審評機構進行疾病表征以及确定受益與風險時(shí)考慮的(de)重要因素。

4. 患者的(de)觀點

如果風險是可(kě)識别、可(kě)确定的(de)，患者的(de)風險接受水(shuǐ)平會存在差異，而這(zhè)種差異将影(yǐng)響患者個(gè)體決定，即與可(kě)能獲得(de)的(de)受益相比，風險是否可(kě)接受。在做(zuò)出批準受益風險決策時(shí)，審評機構發現相當一部分(fēn)患者對(duì)受益與風險的(de)觀點表現爲願意承受非常高(gāo)等級的(de)風險以獲得(de)可(kě)能的(de)受益，尤其是該受益可(kě)以改善生活質量的(de)情況下(xià)。在風險和(hé)受益難以評估的(de)時(shí)候，患者的(de)觀點有助于審評員(yuán)做(zuò)出最終決策。不僅是單方面評估，患者偏好的(de)評估還(hái)應考慮患者是否願意使用(yòng)器械，是否願意接受風險以換取可(kě)能的(de)受益，以及評估患者如何權衡不同治療方案的(de)風險與受益。

患者偏好研究可(kě)以提供患者如何評價受益與風險的(de)觀點。在衆多(duō)治療的(de)結果或其他(tā)特征中，患者對(duì)特定方案或選項的(de)選擇意願和(hé)接受程度會有所不同，将患者對(duì)不同治療方案的(de)選擇意願和(hé)接受程度進行定性定量的(de)評估，即爲患者偏好信息。審評機構還(hái)可(kě)以考慮看護人(rén)（例如父母）和(hé)醫務人(rén)員(yuán)對(duì)特定器械的(de)受益風險評估的(de)相關性的(de)偏好。

與患者風險承受能力和(hé)其它以患者爲中心的(de)評估标準的(de)設定将視情況而定。考慮因素包括疾病的(de)性質、狀況、現有可(kě)采用(yòng)的(de)治療手段，以及其受益風險。

在評估這(zhè)些數據時(shí)，有些患者爲實現較低的(de)受益願意承擔非常高(gāo)的(de)風險，而其它患者則更加排斥風險。因此，在确定器械是否有效時(shí)，審評機構将考慮構成患者觀點中有意義的(de)受益的(de)因素，因爲某些患者可(kě)能比其他(tā)患者更重視受益。應注意，如果某種器械對(duì)所有适用(yòng)的(de)患者來(lái)說，可(kě)能的(de)風險均超過可(kě)能的(de)受益，則審評機構将判定使用(yòng)該器械本身是不合理(lǐ)的(de)。

患者偏好信息可(kě)以顯示大(dà)多(duō)數患有特定疾病或處于特定病情的(de)患者會考慮接受的(de)受益風險情況。很多(duō)因素都可(kě)能影(yǐng)響患者對(duì)受益風險的(de)看法，包括：

（1）疾病或病情的(de)嚴重度

患有非常嚴重疾病的(de)患者（如危及生命的(de)疾病）可(kě)以承受更大(dà)的(de)風險。對(duì)于診斷器械，患者個(gè)體可(kě)能更排斥與嚴重疾病假陰性診斷相關的(de)風險。

（2）疾病的(de)長(cháng)期性

某些慢(màn)性疾病的(de)患者，已經适應了(le)所患疾病及其對(duì)日常生活的(de)影(yǐng)響，因此他(tā)們可(kě)承受的(de)風險較低，且要求獲得(de)更大(dà)的(de)治療受益；而某些患有嚴重慢(màn)性疾病的(de)患者可(kě)以承受更高(gāo)的(de)風險以獲得(de)較小的(de)受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他(tā)治療/診斷方案可(kě)供選擇，即使受益較小，患者也(yě)可(kě)能願意承受更大(dà)的(de)風險。

5. 可(kě)供選擇的(de)替代治療或診斷

在做(zuò)出關于受益風險的(de)判定時(shí)，審評機構将考慮是否已經批準了(le)用(yòng)于該适用(yòng)範圍和(hé)患者人(rén)群的(de)其他(tā)治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他(tā)療法時(shí)，審評機構将考慮其治療效果如何；已知存在的(de)風險；在現行醫療實踐中的(de)應用(yòng)；受益風險情況；以及可(kě)用(yòng)的(de)替代方案如何滿足患者和(hé)施治者的(de)需求。受益風險對(duì)于具有明(míng)确受益的(de)高(gāo)風險器械，如果其治療對(duì)象尚無可(kě)用(yòng)的(de)替代治療方案，審評機構将考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的(de)風險。舉例來(lái)說，即使一種新器械帶來(lái)顯著受益的(de)可(kě)能性較低，但如果沒有其他(tā)可(kě)用(yòng)的(de)替代治療方案，且可(kě)能的(de)受益超過可(kě)能的(de)風險，審評機構仍有可(kě)能批準該産品。

6. 風險降低和(hé)适應症限制

在适當的(de)情況下(xià)，使用(yòng)風險降低措施能夠降低傷害事件發生的(de)概率并改善受益風險狀況。最常用(yòng)的(de)風險降低方式是在說明(míng)書(shū)、标簽中包含恰當的(de)信息（例如警告信息和(hé)預防措施等），或者限定産品的(de)适用(yòng)範圍。有些傷害可(kě)以通(tōng)過其他(tā)形式的(de)風險控制措施降低，包括培訓和(hé)患者告知信息。對(duì)于體外診斷器械，可(kě)以采用(yòng)補充診斷試驗以降低風險。

7. 上市後數據

器械在真實世界環境中的(de)使用(yòng)情況可(kě)以更好地體現器械的(de)受益風險。在做(zuò)受益風險的(de)判定時(shí)，審評機構可(kě)以考慮将收集上市後數據作爲證明(míng)風險控制措施有效性的(de)方法，也(yě)可(kě)作爲某種器械或特定患者人(rén)群的(de)受益風險的(de)附加信息。

這(zhè)類研究或器械用(yòng)于真實世界後獲得(de)的(de)數據可(kě)能改變特定器械的(de)受益風險情況，尤其當其識别出了(le)新風險、确認特定的(de)風險已被降低、識别出最有可(kě)能發生不良事件的(de)患者、或者更具體地區(qū)分(fēn)出不同患者亞組對(duì)器械的(de)響應。

8.解決臨床需求的(de)新技術

在評估受益和(hé)風險時(shí)，審評機構将考慮器械是否采用(yòng)了(le)突破性技術，并解決了(le)尚未被滿足的(de)醫療需求。滿足以下(xià)條件時(shí)視爲器械解決了(le)尚未被滿足的(de)醫療需求：與現有技術相比臨床上有顯著優勢，與現有療法相比臨床有顯著受益，與現有療法相比帶來(lái)更低風險，或者提供了(le)沒有可(kě)用(yòng)替代方案的(de)治療或診斷方法。

解決臨床需求的(de)新器械，往往其受益可(kě)能相對(duì)較小，即使申請人(rén)隻能證明(míng)相對(duì)較小的(de)可(kě)能受益，仍可(kě)認爲該新器械具有合理(lǐ)的(de)安全性和(hé)有效性。此外，創新技術的(de)開發将來(lái)可(kě)以爲患者提供額外的(de)受益。随著(zhe)器械的(de)持續改進，其受益風險狀況可(kě)能會發生變化(huà)（例如受益可(kě)能增加或風險可(kě)能降低），預期的(de)安全性和(hé)有效性也(yě)可(kě)能發生變化(huà)，與初始器械相比，改進後的(de)器械可(kě)能更具優勢。在這(zhè)些情況下(xià)，爲了(le)鼓勵創新，與大(dà)多(duō)數已經确定的(de)技術相比，在對(duì)創新器械的(de)受益風險評估中可(kě)以接受更大(dà)的(de)不确定性，尤其是在可(kě)替代方案有限的(de)情況下(xià)。

三、術語和(hé)定義

1.嚴重度（severity）

危險（源）可(kě)能後果的(de)度量。

2.患者偏好信息（Patient preference information，簡稱PPI）

在衆多(duō)治療的(de)結果或其他(tā)特征中，患者對(duì)特定方案或選項的(de)選擇意願和(hé)接受程度會有所不同，将患者對(duì)不同治療方案的(de)選擇意願和(hé)接受程度進行定性定量的(de)評估。

3.患者報告結局（patient-reported outcome，簡稱PRO）

通(tōng)常爲患者自身健康狀況相關的(de)數據或信息，直接源自患者或受試者本人(rén)，而無需經過臨床醫生或任何其他(tā)人(rén)員(yuán)的(de)校正或解讀。PRO數據可(kě)通(tōng)過患者自我評估獲得(de)，也(yě)可(kě)通(tōng)過他(tā)人(rén)詢問來(lái)進行評估和(hé)記錄，但評估者應僅記錄患者的(de)直接反應。

四、編寫單位

遼甯省藥械審評與監測中心

附錄見https://www.cmde.org.cn/CL0112/19989.html