接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則(2018年第13号)

爲了(le)更好滿足公衆對(duì)醫療器械的(de)臨床需要,促進醫療器械技術創新,根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化(huà)審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的(de)意見》(字〔201742号)及我國醫療器械注冊管理(lǐ)相關要求制定本指導原則。本指導原則旨在爲申請人(rén)通(tōng)過醫療器械境外臨床試驗數據申報注冊以及監管部門對(duì)該類臨床試驗數據的(de)審評提供技術指導,避免或減少重複性臨床試驗,加快(kuài)醫療器械在我國上市進程。

一、範圍

本指導原則适用(yòng)于指導醫療器械(體外診斷試劑)在我國申報注冊時(shí),接受申請人(rén)采用(yòng)境外臨床試驗數據作爲臨床評價資料的(de)工作。

本指導原則中涉及的(de)境外臨床試驗數據是指,全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國家(地區(qū))要求條件的(de)臨床試驗機構中,對(duì)拟在我國申報注冊的(de)醫療器械在正常使用(yòng)條件下(xià)的(de)安全有效性進行确認的(de)過程中所産生的(de)研究數據。

二、接受境外臨床試驗數據的(de)基本原則 

(一)倫理(lǐ)原則

境外臨床試驗應當遵循《世界醫學大(dà)會赫爾辛基宣言》确定的(de)倫理(lǐ)準則。申請人(rén)同時(shí)需說明(míng)采用(yòng)的(de)臨床試驗開展所在國家(地區(qū))的(de)倫理(lǐ)、法律、法規所制定的(de)規範和(hé)标準,或國際規範和(hé)标準。

(二)依法原則

境外臨床試驗應當在有臨床試驗質量管理(lǐ)的(de)國家(地區(qū))開展,并且符合我國醫療器械(體外診斷試劑)臨床試驗監管要求,若臨床試驗所符合的(de)臨床試驗質量管理(lǐ)文件與《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》(GCP)有差異,應詳細說明(míng)差異内容,并充分(fēn)證明(míng)差異内容不影(yǐng)響研究結果的(de)真實性、科學性、可(kě)靠性及可(kě)追溯性,且能夠保障受試者權益。申請人(rén)及臨床試驗機構應接受國家食品藥品監督管理(lǐ)總局的(de)監督檢查。

(三)科學原則

境外臨床試驗數據應真實、科學、可(kě)靠、可(kě)追溯,申請人(rén)應提供完整的(de)試驗數據,不得(de)篩選。

申請人(rén)應确保在境外開展的(de)臨床試驗目的(de)适當,試驗設計科學合理(lǐ),試驗結論清晰,受試者的(de)權益得(de)到保障,其他(tā)人(rén)員(yuán)可(kě)能遭受的(de)風險得(de)以保護。

三、境外臨床試驗數據的(de)提交情況及接受要求

申請人(rén)提交的(de)境外臨床試驗資料應至少包括:臨床試驗方案、倫理(lǐ)意見、臨床試驗報告。臨床試驗報告應包含對(duì)完整臨床試驗數據的(de)分(fēn)析及結論。

依據申請人(rén)注冊申請中選擇的(de)臨床評價路徑,境外臨床試驗數據可(kě)作爲臨床試驗資料,亦可(kě)作爲驗證資料證明(míng)與同品種器械的(de)差異不對(duì)産品的(de)安全有效性産生不利影(yǐng)響。其中後者的(de)臨床試驗數據的(de)産生過程包括:針對(duì)與同品種器械對(duì)比後的(de)差異在境外開展臨床試驗所産生的(de)數據;申請人(rén)已有的(de)境外臨床試驗數據能夠涵蓋針對(duì)同品種器械對(duì)比後需進行的(de)差異試驗内容。

境外試驗數據符合我國注冊相關要求,數據科學、完整、充分(fēn),予以接受。境外試驗數據符合本指導原則第二條提出的(de)基本要求,但根據我國注冊相關技術要求還(hái)需補充部分(fēn)資料時(shí),可(kě)在我國境内或境外開展補充臨床試驗,其補充試驗數據與原境外試驗數據綜合評價後符合我國注冊相關技術要求後,予以接受。

申請人(rén)若采用(yòng)我國境内及境外同期開展的(de)多(duō)中心臨床試驗數據作爲注冊申報資料,還(hái)應闡明(míng)境内承擔的(de)病例數的(de)分(fēn)配依據,以便于進一步評價是否符合我國注冊相關要求。

列入《需進行臨床試驗審批的(de)第三類醫療器械目錄》的(de)醫療器械,亦可(kě)根據本指導原則提交境外臨床試驗數據。

四、接受境外臨床試驗資料時(shí)的(de)考慮因素及技術要求

(一)技術審評要求的(de)差異

境外進行的(de)臨床試驗可(kě)能符合試驗開展所在國家(地區(qū))的(de)技術審評要求,但不一定完全符合我國相關審評要求。例如進行臨床試驗設計時(shí),有些國家僅要求臨床試驗能夠得(de)出器械性能達到某一觀察終點的(de)結論;但在我國申報注冊時(shí),可(kě)能要求該器械性能達到多(duō)個(gè)觀察終點才可(kě)确認其有效性,且醫療器械的(de)安全性有适當的(de)證據支持。若國家食品藥品監督管理(lǐ)總局發布特定醫療器械的(de)技術審評指導原則中含有對(duì)其臨床試驗的(de)相關要求,該器械境外臨床試驗應考慮有關要求,存在不一緻時(shí),應提供充分(fēn)、合理(lǐ)的(de)理(lǐ)由和(hé)依據。

(二)受試人(rén)群差異

由于醫療器械作用(yòng)于人(rén)體的(de)機理(lǐ)、接觸人(rén)體的(de)方式和(hé)時(shí)間、預期産生的(de)臨床效應等各不相同,因此部分(fēn)器械用(yòng)于不同人(rén)群的(de)安全性影(yǐng)響和(hé)幹預程度不同。申請人(rén)應确認所研究的(de)人(rén)群數據可(kě)外推至我國使用(yòng)人(rén)群。

受試人(rén)群的(de)差異對(duì)臨床試驗數據可(kě)能産生影(yǐng)響的(de)因素包括:

1.内在因素:指基于人(rén)類遺傳學特征或人(rén)口學特征的(de)影(yǐng)響因素,包括人(rén)種、種族、年齡、性别等方面。

2.外在因素:指基于社會環境、自然環境、文化(huà)的(de)影(yǐng)響因素,包括飲食習(xí)慣、宗教信仰、所暴露環境、吸煙(yān)、飲酒、疾病發生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理(lǐ)念、社會經濟情況、教育程度、醫療依從性等方面。

上述的(de)部分(fēn)因素同時(shí)可(kě)基于内在和(hé)外在因素而産生,例如種族差異。

(三)臨床試驗條件差異

境外臨床試驗需考慮與我國試驗條件的(de)差異對(duì)試驗數據及我國預期使用(yòng)人(rén)群的(de)相關性産生的(de)影(yǐng)響。試驗條件差異包括:醫療環境、醫療設施、研究者能力(學習(xí)曲線)、診療理(lǐ)念或準則的(de)差異等。有些因素可(kě)能對(duì)試驗結果産生顯著的(de)影(yǐng)響,例如由于診療理(lǐ)念或标準不同,臨床操作方法可(kě)能不符合我國相關臨床操作指南(nán)。此外,醫療設施和(hé)研究者水(shuǐ)平的(de)差異也(yě)會對(duì)試驗數據産生影(yǐng)響,對(duì)操作性要求較高(gāo)的(de)器械,研究者對(duì)器械的(de)使用(yòng)能力可(kě)能直接對(duì)試驗結論産生明(míng)顯影(yǐng)響。

上述的(de)三個(gè)方面的(de)差異所産生的(de)影(yǐng)響因素在某一醫療器械臨床試驗數據産生過程中可(kě)能單一存在,也(yě)可(kě)能多(duō)項共存,雖然已知這(zhè)些因素客觀存在并會對(duì)臨床試驗産生一定的(de)影(yǐng)響,但對(duì)各因素影(yǐng)響程度的(de)判定還(hái)應結合拟申報器械的(de)特性、臨床試驗目的(de)等進行。根據醫療器械發展現狀、臨床使用(yòng)經驗、以及對(duì)相關疾病和(hé)診療方法的(de)認知,能夠對(duì)大(dà)部分(fēn)醫療器械的(de)臨床試驗數據所産生的(de)影(yǐng)響判定出不具有實際臨床意義時(shí),可(kě)不要求逐一證明(míng)。能夠确定某些因素對(duì)臨床試驗數據産生有臨床意義的(de)影(yǐng)響時(shí),或難以判定某些因素對(duì)臨床試驗數據是否産生有臨床意義的(de)影(yǐng)響時(shí),申請人(rén)應闡明(míng)降低或消除各項差異影(yǐng)響所采用(yòng)的(de)方法,如可(kě)根據需要考慮進行對(duì)受試人(rén)群進行亞組設計,或對(duì)已有的(de)臨床試驗數據進行亞組分(fēn)析。

對(duì)于能夠明(míng)确界定的(de)對(duì)試驗數據産生有臨床意義影(yǐng)響的(de)因素,申請人(rén)可(kě)針對(duì)差異因素在我國境内進行補充試驗,結合原有的(de)境外臨床試驗數據共同用(yòng)于确認該器械在我國正常使用(yòng)條件下(xià)的(de)安全有效性。

建議(yì)申請人(rén)在提交境外臨床試驗數據前,與醫療器械審評部門進行充分(fēn)溝通(tōng),以利于對(duì)拟申報醫療器械臨床評價資料的(de)科學、完整、充分(fēn)達成共識。

可(kě)界定的(de)不同因素對(duì)臨床數據産生有臨床意義影(yǐng)響的(de)産品實例如下(xià):

1:脈搏血氧儀設備,通(tōng)過光(guāng)信号與組織的(de)相互作用(yòng),利用(yòng)脈動血流導緻組織光(guāng)學特性的(de)依賴于時(shí)間的(de)變化(huà),用(yòng)于無創測量脈搏血氧飽和(hé)度(SpO2)和(hé)脈搏率(PR,即Pluse Rate)。因爲工作原理(lǐ)涉及光(guāng)信号與組織的(de)相互作用(yòng),應考慮皮膚黑(hēi)色素沉澱問題,境外人(rén)群與我國人(rén)群膚色存在差異,應進行相應的(de)臨床研究。

2:用(yòng)于遺傳病基因檢測的(de)體外診斷試劑,如果不同人(rén)種遺傳基因存在差異,境外産品基于境外人(rén)群選擇的(de)檢測基因可(kě)能與我國人(rén)群遺傳基因存在差異,應考慮我國人(rén)群中相關疾病遺傳基因的(de)突變位點、突變頻(pín)率等影(yǐng)響因素,進行相應的(de)臨床研究。

3:用(yòng)于病原體檢測的(de)體外診斷試劑,在境内外的(de)流行基因型别不同,如乙型肝炎病毒在世界各地的(de)基因型分(fēn)布存在差異,我國常見型爲BCD型,全球目前已發現的(de)基因型有A-I9個(gè)基因型。乙型肝炎病毒基因分(fēn)型檢測試劑應通(tōng)過臨床評價證明(míng)其基因型的(de)覆蓋性和(hé)檢出能力。